Le génome humain est constitué d'un très grand nombre de gènes, qui peuvent chacun présenter de nombreux allèles. Cette diversité allélique explique la très grande diversité des individus: on parle de diversité intraspécifique.

Ce sont les mutations des molécules d'ADN qui provoquent constamment la formation de nouveaux allèles. Ces nouveaux allèles peuvent être conservés au cours des générations. Certains de ces allèles sont à l'origine de maladies.

Le but de ce chapitre est d'étudier l'origine génétique de certaines maladies, les prédispositions génétiques à certaines pathologies, les processus de cancérisation, ainsi que la résistance aux antibiotiques.

Certaines mutations sont responsables de pathologies car elles peuvent conduire à la synthèse de protéines peu ou pas fonctionnelles. On parle de maladie monogénétique quand ces pathologies sont liées à la mutation d'un seul gène. L'étude d'arbres généalogiques a permis de comprendre comment ces maladies monogénétiques se transmettent de génération en génération

Un conseil génétique permet d'estimer le risque génétique d'avoir un enfant malade

La génétique est une spécialité médicale qui se consacre à la recherche sur les maladies génétiques et l’hérédité. Un généticien/ne (qui est médecin) effectue des diagnostics génétiques et informe les futurs parents des familles où il existe des maladies génétiques. Il existe différents types de maladies génétiques, en fonction de la position de l'allèle muté :

- les maladies autosomiques : l'allèle muté est sur un autosome.

- les maladies gonosomiques ou maladie génétique liée au sexe : l'allèle muté est sur un chromosome X ou un chromosome Y. Si l'allèle à l'origine d'une maladie génétique est situé sur le chromosome X, les garçons sont plus fréquemment atteints

Les chromosomes X et Y possèdent :

- des régions homologues, c'est à dire identiques,

- des régions propres,

c'est à dire qui n'ont pas d'équivalent chez l'autre chromosome sexuel. 

Dans le cas d’un gène situé sur la région propre d’un chromosome X les garçons sont plus fréquemment atteints car ils n’ont qu'un seul chromosome X. Leur chromosome Y ne peut pas pallier la déficience du chromosome X puisque ce chromosome (Y) n'a pas la région équivalente.

Un diagnostic génétique peut être établi afin de rechercher la présence d'un allèle muté. En cas de risque important pour une pathologie particulièrement grave, le diagnostic prénatal pratiqué en début de grossesse permet au couple de décider ou non de poursuivre la grossesse. Une maladie génétique peut néanmoins se déclarer sans qu'aucun des parents ne soit porteur de l'allèle muté : la maladie est alors due à une nouvelle mutation du gène, par exemple au cours de la formation des gamètes.

=> On parle de mutation de novo

Dans le cas d’un individu hétérozygote, si un seul 

allèle est suffisant pour permettre l’expression du 

caractère héréditaire associé, on dit que cet allèle 

est dominant

L’autre allèle sera qualifié de récessif. Pour qu’un caractère héréditaire récessif s’exprime, il faut que l’individu soit porteur de deux allèles récessifs (on parlera d’un individu double récessif). L’individu sera donc obligatoirement homozygote. Un individu hétérozygote, porteur des deux allèles, n’exprimera donc qu’un seul caractère héréditaire. Mais il pourra transmettre à sa descendance l’allèle récessif

Premier cas : l’allèle est dominant Les individus homozygotes porteurs des deux allèles mutés seront malades. Les individus hétérozygotes porteurs d’un seul allèle muté seront malades.

Deuxième cas : l’allèle est récessif Les individus homozygotes porteurs des deux allèles mutés seront malades. Les individus hétérozygotes porteurs d’un seul allèle muté seront sains. On dit qu’ils sont porteurs sain

Nous avons étudié une maladie monogénétique, la mucoviscidose. Cependant, la plupart des maladies d'origine génétique sont dues à l'interaction de plusieurs gènes

Aujourd'hui en France, le dépistage néonatal de 5 maladies génétiques permet de mettre en place le plus tôt possible une prise en charge de la maladie

Il est alors possible de compenser la fonction altérée en proposant des traitements ou en adaptant le mode de vie. Exemple : Phénylcétonurie

=> un régime alimentaire strictement suivi permet, dans la grande majorité des cas, de mener une vie tout à fait normale

Développée depuis les années 1990, la thérapie génique a été initialement conçue dans le but d’insérer dans une cellule le gène fonctionnel qui lui fait défaut

Pour « transporter » l’allèle fonctionnel dans les cellules dans lesquelles il est manquant, il est indispensable d’avoir un vecteur (un « transporteur ») qui soit à la fois efficace et sans danger

Depuis les années 2000, la thérapie génique est en plein essor et son utilisation a été élargie à d’autres champs que le seul traitement des maladies monogénétiques.

Dans certaines pathologies, des études épidémiologiques révèlent que des allèles particuliers sont statistiquement associés au développement d'une pathologie. Ce phénomène n'est pas expliqué. Possession de certains allèles :

=> prédisposition au cancer du sein

=> augmentation du risque cardio-vasculaire

=> Le fond génétique individuel intervient plus ou moins dans la santé d'une personne. Balayage du génome pour identifier les allèles de prédisposition Personnes ayant eu des troubles cardiovasculaires : Techniques de séquençage

=> localisation des SNP (Single-Nucleotide Polymorphism) *SNP : Single-Nucleotide Polymorphism * Mutation séquence SNP rs3739998 (K 10)

=> augmente de 30 % le risque cardiovasculaire

=> utilisation de cette information dans un but préventif auprès des patients

=> détermination des conséquences biologiques de la mutation

B) Des maladies multifactorielles Beaucoup de pathologies dépendant de :

- facteurs génétiques

- facteurs environnementaux/mode de vie

C'est le cas :

- des maladies cardiovasculaires

- du diabète

Le tabagisme, l'hypertension, la sédentarité et l'obésité sont des facteurs intervenant d'une manière très importante dans le risque cardiovasculaire

mutation d'une cellule somatique :

=> la cellule disparaît car non viable ou

=> le cellule est éliminée par le système immunitaire mutation d'une cellule somatique :

=> « avantage »

=> multiplication donnant naissance à un clone cellulaire porteur de la mutation Dans ce clone : autres mutations

=> renforcement de l'avantage initial

=> au fil des générations : sélection de cellules anormales de plus en plus nombreuses : cellules cancéreuses

Caractéristiques des cellules cancéreuses :

- transformation : la cellule perd la fonction qu'elle accomplissait au sein de l'organe

- immortalité : la cellule ne répond plus aux signaux d'autodestruction, et elle échappe au système immunitaire qui, en principe, détruit des cellules anormales

- prolifération : la cellule se multiplie activement, de manière incontrôlée, conduisant à la formation d'une tumeur au cellules toutes identiques Le clone de cellules cancéreuses forme une tumeur qui va grossir, et peut aussi former des tumeurs secondaires appelées métastases.

Une tumeur trop grosse réduit la fonction de l'organe où elle est située et peut conduire à une perte de fonction responsable du décès du malade. Certains gènes sont particulièrement impliqués dans la survenue d'une tumeur cancéreuse.

La moitié des cellules cancéreuses présente des mutations du gène p53. Ce gène gouverne plusieurs processus de suppression de cellules anormales.

La protéine p53 est un facteur de transcription. Elle active de nombreux gènes impliqués dans : - la réparation de l’ADN - la destruction des cellules anormales - la régulation du cycle cellulaire non fonctionnell

Agents mutagènes Infections virales Agents mutagènes :

- tabac

- UV

- pollution chimique (pesticides...)

Les agents mutagènes augmentent le risque de développer un cancer. Limiter l'exposition des individus à ces facteurs diminue donc le risque.

Infections virales Il existe un lien entre l’infection par un papillomavirus (HPV) et le cancer du col de l’utérus. => dépistages

=> campagnes de prévention :

- vaccination

- conseils d’hygiène

=> diminution importante du nombre de décès par cancer du col de l’utérus en France La prévention de ces cancers (et des lésions précancéreuses) repose sur la vaccination, qui prévient l’infection par les HPV inclus dans le vaccin, associée au dépistage par frottis cervical.

Les antibiotiques sont des médicaments très efficaces pour lutter contre les infections bactériennes. Mais, comme tous les êtres vivants, les bactéries subissent des mutations. Il arrive parfois que ces mutations leur confère une résistance aux antibiotiques. Au départ : formes résistantes peu nombreuses Si un d'antibiotique est utilisé massivement : => destruction massive des bactéries sensibles =>survie des bactéries résistantes => ces bactéries sont sélectionnées => les formes résistantes deviennent de plus en plus nombreuses

Dans les dernières décennies, l'utilisation massive des antibiotiques pour soigner les maladies humaines (et les maladies des animaux d'élevage) a favorisé cette sélection de bactéries résistantes. Certaines sont devenues résistantes à la plupart des antibiotiques, on les appelle des bactéries multirésistantes. Un exemple d'apparition de résistance à une famille d'antibiotiques : les carbapénènes On commence même à voir se développer des bactéries contre lesquelles quasiment aucun antibiotique n’est efficace. La multirésistance des bactéries est une grave menace qui pèse sur la santé publique pour les années à venir. Il est donc primordial de développer des pratiques plus responsables en ce qui concerne l’utilisation des antibiotiques. Pour limiter le développement de ces résistances :

●stratégies prophylactiques* adaptées,

●mise au point de nouveaux traitements,

●poursuivre les recherches. 

En 25 ans, la médecine a fait de nombreux progrès dans la découverte des gènes responsables de maladies génétiques. La thérapie génique représente un réel espoir de traitement pour les maladies qui touchent certains gènes bien identifiés. Elle représente entre autres un traitement alternatif prometteur pour les maladies génétiques qui concernent l'hémoglobine, le constituant protéique majeur du transport de l'oxygène dans le sang.