Thérapeutique

-> stimuler ou inhiber une voie métabolique

• diminution du catabolisme
• " de la biosynthèse
• " d'une activité enzymatique spécifique d'un agent pathogène

-> caractéristiques des médicaments inhibiteurs enzymatiques

-> pour qu'ils soient bon et développé

• affinité élevée = fixation du médicament sur l'enzyme
• sélectivité
• inhibition en amont d'une chaîne métabolique
• inhibition de l'enzyme limitant

-> relations directes entre les médicaments et les enzymes

Réaction enzymatique

-> cinétique d'une relation catalysée par une enzyme

• action sur un substrat pour donner un produit

-> représentation de la loi de vitesse de Michaelis-Menten

-> vitesse de la réaction liée à la concentration en substrat [S]

• plus le Km est élevé = faible affinité
• plus le Km est faible = forte affinité

L'inhibition enzymatique

Les inhibiteurs compétitifs

• bloquent la fixation du substrat naturel de l'enzyme
• analogie structurale
• site de fixation = enzyme libre
• enzyme est incapable de se lier au substrat et à l'inhibiteur
• diminue l'affinité de l'enzyme pour son substrat naturel

-> modes d'interaction

• 1. Parenté structurale entre S et I pour la totalité du site de liaisons

2. Sites de I différent de celui de S mais suffisamment voisin pour générer un encombrement stérique de celui de S

3. Sites de I et de S sur E partiellement communs : si l'un se fixe il empêche l'autre de se fixer

4.Sites I et S différents mais s'encombrant mutuellement

5. Sites de I et S allostériquement modulés - occupation de I abaisse l'affinité pour S et vice versa

Les inhibiteurs non compétitifs

= empêche E de réaliser l'état de transition (ES) qui déboucherait sur la formation du produit

-> sans modifier l'affinité de E pour S mais diminution de la vitesse de réaction

= se lient réversiblement à E ou ES

-> certains composés modifient la structure 3D des protéines en se fixant hors du site actif

-> donc sans répercussion pour l'affinité entre enzyme et substrat

• mais plus d'activation de l'enzyme

Les inhibiteurs irréversibles

= restent fixés sur l'enzyme

-> inhibiteurs suicides

Les inhibiteurs incompétitifs

= se fixent beaucoup plus efficacement au complexe E-S

• qu'à l'enzyme libre

-> affinité pour la conformation du complexe ES lors de l'atteinte de l'état de transition

-> ex :

• la fucidine
• ATB qui s'associe au ribosome bactérien en cours d'élongation
• blocage au moment où le GTP est hydrolysé en GDP + Pi

L'inhibition

Réversible

-> inhibition compétitive, non-compétitive

-> par ex :

• Allopurinol
• inhibiteur de la xanthine oxydase
• = diminue la biosynthèse de l'acide urique -> utilisé dans la crise de goutte
• Indométacine = AINS
• inhibiteur de la cyclo-ocygénase
• = inhibition de la synthèse des prostaglandines
• Méthotrexate - anticancéreux
• inhibiteur de la dihydrofolate réductase
• = sert à réduire l'acide folique (qui permet la synthèse des bases) - inhibe la réduction de l'acide folique
• acide folique -> on supplémente la femme enceinte pour avoir une fermeture du tube neurale
• utilisé comme :
• -> anticancéreux pour inhiber le cycle des folates = diminution de la multiplication cellulaire
• -> immunosuppresseurs dans certaines inflammations, lupus, rhumatisme inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde)

Irréversible

-> formation de liaison covalente

• liaison avec l'enzyme
• formation de liaison(s) covalente(s)
• = un groupement fonctionnel proche du site actif ou sur le site actif

-> par ex :

• aspirine (attendre au moins 7 jours pour donner son sang car dégrade les plaquette)

Exemples :

Inhibition réversible et irréversible de l'acétylcholinestérase

Inhibition du catabolisme

-> inhibiteurs compétitifs réversibles de l'acétylcholinestérase

• cholinomimétiques indirects
• effets muscariniques et nicotiniques
• effets sur le SNA
• effets musculaires
• effets centraux (SNC) si la molécule passe la BHE

-> thérapeutique :

• myasthénie = atteinte de la plaque motrice (destruction des récepteurs nicotiniques)
• ptosis (fermeture des paupières)
• diplopie (vision double)
• voix nasonnée
• troubles de la déglutition
• on utilise des anticholinestérasiques
• = Mestinon ou Mytélase

• décurarisation = les curares paralysent un muscle en agissant sur les récepeteurs nicotinique
• donc on utilise des anticholinestérasiques =
• on les injecte -> ils vont empêcher l'Ach d'être dégrader -> compétition entre l'Ach qui augmente en concentration dans la synapse et les curares = décurarisation

Inhibition réversible de l'enzyme de conversion

-> ECA permet la conversion de l’angiotensine I inactive en angiotensine II active

• angiotensine II joue des rôles importants
• vasoconstriction des artérioles, activation du système sympathique, réabsorption tubulaire de Na+ , Cl- et d’eau (augmentation de la volémie), sécrétion d’aldostérone par les surrénales, sécrétion d’ADH (recapture d’eau dans les reins)

-> but de l’angiotensine II dans le cadre du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) est d’augmenter la volémie de sorte à permettre un retour à la normale de la pression artérielle en cas de diminution

-> IEC en première intention

• inhibiteurs de l’enzyme de conversion empêchent la formation d’angiotensine II = empêchent les effets de celle-ci
• étape limitante (l’enzyme la moins présente est inhibée le plus tôt dans la chaîne métabolique L’ECA voit son effet stimulé lorsqu’il y a une diminution de la PA ou du Na+ extracellulaire
• = libération de rénine qui permet la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine I, puis l’enzyme de conversion ECA transforme l’angiotensine I en angiotensine II = vasoconstriction/augmentation de la PA

-> autre effet de l’enzyme de conversion : dégradation de la bradykinine (neuromédiateur vasodilatateur) en fragments inactifs.

= vasoconstriction + empêche l'effet de la bradykinine en la dégradant

Inhibition réversible et irréversible de la COX

-> les prostaglandines : PGE2 et PGI2

-> les AINS et les apparentés à l'aspirine

• acides faibles de classes chimiques variées et de structure hétérogène
• analgésiques
• antipyrétiques
• anti-inflammatoire

-> EI :

• atteintes de la muqueuse digestives