La pharmacocinétique :

• BUT = Étudier de façon descriptive et quantitative le devenir des médicaments.
• ÉTAPES= Absorption, distribution, métabolisme, excrétion.
• INTÉRET = Définir : dose, rythme d’administration, adaptation du traitement pour chaque patients

1. Absorption:

Passage site d’administration = circulation sanguine

• Suppositoire= Paroi du rectum
• Médicament inhalés= Paroi des poumons
• Voie percutanée =Couche cornée, le derme et l’épiderme
• Voie intramusculaire, sous cutanée =Membranes des vaisseaux capillaires
• Voie orale (la + utilisée) = Barrière digestive

Mécanisme:

Étape 1 : Dissolution (désintégration).

Étape 2 : Résorption :

• Diffusion passive (sans consommation d’énergie, non spécifique, non saturable, vitesse dépend : logp,

surface, ionisation).

• Diffusion facilitée (sans consommation d’énergie, présence transporteur)
• Transport actif (avec consommation d’énergie, spécifique, saturable)

Site physiologique de l'absorption:

Lumière gastro-intestinale= Entérocytes (Diffusion passive ou transport actif) =Veine porte = Foie =Circulation générale.

• Muqueuse buccale= Contact trop court = Solutions : Administration buccale (entre gencive/joue), ou Administration sublinguale (sous la langue).
• Estomac= + : Surface importante. - : Épaisseur importante, faible temps de transit. Dans l’estomac, Acide faible : forme non ionisée / Base faible : forme ionisée
• Intestin grêle= +plus grande surface d’absorption, membranes perméables

Facteurs influencent l'absorption:

Liés aux caractéristiques physico-chimiques :

• pKa du médicament
• Taille
• pH du milieu
• LogP du médicament
• Dégradation chimique
• Formes galéniques

Liés aux caractéristiques du patient:

• Vidange gastrique
• Motilité intestinale
• Flore intestinale
• Âge du patient
• Alimentation
• Pathologies associées
• Médicaments co-administrés

2.Effet de premier passage:

La voie rectale évite partiellement l’EPPH

Définition:

• Dégradation partielle du médicament.
• Avant l’arrivée du médicament dans la circulation générale.
• Pas forcément défavorable.

Lieu:

• Lumière gastro-intestinale
• Entérocyte : EFFET DE PREMIER PASSAGE INTESTINALE
• Foie : EFFET DE PREMIER PASSAGE HÉPATIQUE

Voie sans effet de premier passage:

• Intraveineuse (pas de phase d’absorption)
• Voies parentérales (intramusculaire, sous cutanée, transdermique)
• Sublinguale
• Inhalée

3.Distribution:

Fixation du médicament sur constituants sanguins + répartition tissulaire = étape de distribution.

Fixation protéiques:

• Complexe protéine plasmatique/médicament
• Deux formes : libre (active, diffuse) / liée (inactive, stockage)
• Réversible
• Protéines impliquées : Albumine, A1-Glycoprotéine acide, Gammaglobulines, Lipoprotéines

La fixation protéique se définit par :

• Constante d’affinité Ka Solidité? de la fixation du médicament à la protéine
• Nombre de sites de fixation Médicaments avec affinités différentes aux sites protéiques Acide : se fixe sur albumine ++.
• Pourcentage de fixation 0 à 100%, fort si supérieur à 90%

4.Métobalisme:

• Définition= Formation de métabolite + hydrophile pour permettre élimination
• Lieu = Foie++, intestin, peau, reins, poumons
• Phase = I. Fonctionnalisation
• II. Conjugaison
• Conséquence = Création de métabolite inactifs (ou actifs : morphine, ou toxique : paracétamol)

5.Enzyme de réactions:

Enzyme de réactions de phase I :

• Cytochrome P450 (majoritairement)
• Incorpore un atome d’oxygène
• Ubiquitaire (++ : foie intestin surrénales)
• Majoritaire : CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2C19, 2D6

Enzyme de réactions de phase II:

• Par des transférases
• Foie, reins, intestin, poumons, estomac
• + importantes : UDP-glucuronosyl-transférases

6.Excrétion:

• Filtration glomérulaire Passif, concerne : fraction libre <65000Da, facteur limitant : fixation protéique
• Réabsorption tubulaire Passif, concerne : faible masse moléculaire, lipophile, non ionisés
• Sécrétion tubulaire Actif, concerne : forme ionisé hydrosoluble. Nécessite transporteur et énergie

Cycle entérohépathique:

Mécanisme :

• Excrétion des métabolites dans la bile
• Déversés dans le duodénum (déconjugaison)
• Réabsorbé, rejoins circulation générale

Conséquences:

• Prolonge la durée de vie du médicament