• Pré-clinique : tests in vitro, phases animales
• Phase I : recherche de la toxicité dose limitante Essais sur quelques volontaires sains 
• Phase II : recherche de l’efficacité et affinement de la dose (50 à 100 patients) 
• Phase III : comparaison de l’efficacité par rapport à un traitement standard ou un placebo (plusieurs milliers de patients) 
• AMM : autorisation de mise sur le marché 
• Phase IV : pharmacovigilance, toxicité à long terme 

5 à 10 ans.

Déterminer la dose maximale tolérée (DMT)

S’assurer que les résultats concernant la toxicité obtenus lors du développement pré-clinique, sont comparables à ceux observés chez l'homme. Etudier la toxicité à court terme.

Déterminer la pharmacocinétique (PK)

Mesurer le devenir du médicament au sein de l’organisme en fonction de son mode d’administration (absorption, diffusion, métabolisme et excrétion).

Déterminer la pharmacodynamie (PD)

Essayer de déterminer la dynamique et la quantité d’effet due au médicament testé. 

Peu de centres (1 à 2)

Pouvoir disposer des observations en temps réel

Peu de patients (environ 20)

Volontaires sains ou patients volontaires (pas de bénéfice individuel direct) En oncologie : patients en impasse thérapeutique

Forme pharmaceutique et mode d’administration

Orale (gélule, comprimé), intraveineuses...

Durée d’exposition au traitement et modalités de surveillance

Administration unique ou prises répétées

Durée de suivi post administration (quelques jours, quelques mois...)

Délai minimum d’administration entre 2 volontaires

Prise en charge en cas d’urgence 

Choix des doses

1ère dose administrée, dose maximale prévue, progression de doses

Paramètres d’évaluation

Quels critères surveiller et quand pour la tolérance ?

Analyses PK/PD, jusqu’à quand ?

Plans d’expériences

Escalades de doses

CRM (Continual Reassessment Method)

Cross over 

Hypothèse testée avec des thérapies cytotoxiques:

Plus la dose est élevée, plus elle est efficace mais plus elle est toxique.

Toxicité considérée comme inacceptable.

Doit être préalablement définie dans le protocole.

Exemple : neutropénie de grade 4 de plus de 7 jours consécutifs, thrombopénie de grade 4 ou de grade 3 associée à des saignements, neutropénie fébrile, toxicité extra- hématologique de grade 3 en dehors des nausées et des vomissements.

Les toxicités sont gradées selon le dictionnaire NCI Common Toxicity Criteria

=> Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) V4.0

Grade 0 – Pas de Tox

Grade 1– Tox légère

Grade 2– Tox modérée

Grade 3 – Tox sévère

Grade 4 – Mise en jeu du pronostic vital

Grade 5 – Tox fatale

Critère binaire = patient présentant une DLT durant cycle 1 (O/N) 

Dose recommandée pour les essais de phase II :

• La dose la plus efficace avec un profil de toxicité acceptable.
• Elle est le plus souvent définie comme la dose maximale tolérée.

Principe du choix des doses :

• La dose initiale est choisie à partir de la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) définie chez l'animal le plus pertinent (souvent 1/10^e de la dose létale de la souris).
• Procéder à une escalade de dose par palier, en utilisant la suite de Fibonacci pour déterminer les paliers de dose suivants.

Phase I : 3+3 design :

Règle d'escalade :

Inclure trop patients =

• Si 0 DLT/3 : palier D+1
• Si > 2 DLT/3 : stop
• Si 1 DLT/3 : 3 + patients même dose
• Si 0 ou 1DLT/6 : palier D+1
• Si > 2DLT/6 : stop

Avantage :

• Méthode sûre pour la sécurité des patients

Inconvénients :

• Nécessite l'inclusion patients à des paliers de dose non efficaces (pas éthique)
• Essai prenant beaucoup de temps
• Possibilité de ne jamais atteindre la DMT
• Manque de précision de la DMT

Escalade accélérée :

Méthode en 2 étapes :

• Etape 1 : escalade rapide
• Inclusion de 1 seul patient par palier
• Hauteur des paliers doublées
• A l’apparition d’une DLT ajout de 3 à 6 patients
• Etape 2 : méthode standard

Eventuellement :

• Autoriser l’escalade intra patients
• Autoriser la diminution d’un palier 

Avantages escalade accélérée :

• Moins de patients sous-traités
• Descente d'un palier autorisée, le Tt peut être poursuivi
• + quantité d'information
• Raccourcissement de la durée d'étude

Inconvénients :

• Plus agressif (nécessité de mieux définir la TDL)
• Possibilité de ne jamais atteindre la DMT

Principe :

• Méthode d'escalade de dose guidée par un modèle
• On part de la courbe dose/probabilité de toxicité établie chez l'animal
• Le palier de démarrage est celui pour lequel on a une probabilité définie de toxicité inacceptable
• On inclut 3 patients et on évalue la probabilité de toxicité, et on ré-ajuste la courbe dose/probabilité de toxicité
• On va allouer chaque patient à la dose estimé comme la dose maximale tolérée à partir des informations obtenues avec les précédents patients

Dose recommandée pour la phase II :

• Dose la plus proche (celle juste en dessous) d'une cible de toxicité acceptable

CRM principe :

• Utiliser toutes les données disponibles pour tracer une courbe dose-toxicité, au fur et à mesurer des évaluations on affine le modèle
• Estimer la probabilité de voir une DLT à chaque dose
• Traiter le patient suivant à la dose la plus proche de la cible de toxicité

On recommence jusqu'à obtenir une dose à administrer stable.

Règle d'arrêt :

Plusieurs règles possibles :

• 6 (ou 9) patients traités à la même dose
• Précision (intervalle de confiance de la probabilité de DLT)
• Probabilité élevée de prédire la même dose chez les X prochains patients

Avantages CRM :

• Utilise toute l'information dont on dispose (pré-clinique, autres études)
• Chaque patient bénéficie des informations obtenues avec les précédents patients
• Moins de patients sous traités
• Obtention de la DMT avec son IC

Inconvénients :

• Nécessite statisticien et moyens de calcul élaborés

Ce qu'il faut toujours fixer :

• Définition des DLT
• Taux de toxicité cible (20, 25, 30, 33%...)
• Choix du modèle : Bayesien (CRM), Likelihood (CRML)

Principe :

• Utilise le patient comme son propre témoin.
• Tous les patients reçoivent les doses étudiées dans un ordre aléatoire.
• Le temps de participation d’un patient à l’essai est divisé en périodes. Durant chacune de ces périodes, le patient recevra un traitement différent. 

Avantages :

• Forte comparabilité des groupes (compare les traitements au sein du même malade plutôt que entre groupes de sujets
• Nécessite peu de patients (forte puissance du faite de la comparaison intra individuelle)
• Pas de biais de sélection entre les doses testées
• Possibilité d’aveugle

Inconvénients :

• Le critère de jugement doit être réversible (doit pouvoir être mesuré plusieurs fois)
• Etat du patient doit rester stable entre les 2 périodes
• La période de wash-out doit être suffisamment longue (pas d’effet rémanent du traitement administré en période 1)
• Pas de perdus de vue
• Agressif (plusieurs doses par patient / peut débuter avec la dose la plus élevée) 

Etudier le devenir du médicament dans l’organisme :

• Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination

Informations nécessaires:

• Quelle dose
• Quel intervalle de prise (toutes les 12h, Perfusion de 2h...)
• Délai prise – prélèvement
• Date et heure de la dernière prise
• Date et heure du prélèvement
• Informations patient (Age, poids, Sexe...) 

Paramètres :

• Biodisponibilité (F)
• Volume de distribution (Vd)
• Clairance (Cl) métabolique, rénale ou totale
• Demi-vie d’élimination (t 1/2) : permet de déterminer le rythme d’administration.