= répartition de la substance médicamenteuse dans l'organisme

Devenir du médicament dans le sang

• métabolisme
• fixation
• éléments figurés
• protéines circulantes
• = vaisseaux sanguins

Fixation aux éléments figurés

-> interactions avec les hématies

• fixation au niveau membranaire et des constituants intracellulaires
• rapport érythroplasmatique = quantité de médicament présente dans les hématies par rapport à celle présente dans le plasma pour 1ml de sang
• concerne que quelques médicaments
• rapport
• suivi thérapeutique d'un ttt pour adapter une posologie
• en fonction de la valeur : on dosera le médicament soit dans le plasma ou dans le sang total
• si rapport > 1 = fixation érythrocytaire élevée = prélèvement de sang total

-> ex de médicaments à forte fixation sur les hématies :

• propranolol, acide salicylique, phénobarbital (sur les hémoglobine = à l'intérieur des hématies = diffuse à l'intérieur)

Fixation protéique

-> phénomène réversible

-> se lie à une protéine

• existe sous forme libre ou liée

-> protéines impliquées

• sérum albumine
• fixation la + fréquente - nombreux site de fixation
• α,β et Ɣ - globulines
• fixation plus rare
• α1-glycoprotéine acide = capable de fixer les médicaments mais possède des sites de fixation restreints
• HLD, LDL, VLDL (lipoprotéines)
• possibilité multiples sites de fixation

Caractéristiques :

-> taux de fixation = pourcentage de médicament fixé

• dépend de :
• l'affinité entre le médicament fixé et la protéine
• nombre de site de liaison du médicament sur la protéine
• quantité de protéine dans le sang
• albumine : 35-50 g/L
• α1-glycoprotéine : 0,4/1 g/L
• détermination :
• par dialyse à l'équilibre

-> affinité = force du lien entre protéine et médicament

-> interactions médicamenteuses

• co-administration de 2 médicaments avec une affinité différente pour un même site de fixation
• déplacement du médicament à faible affinité par celui ayant une forte affinité -> augmentation de la fraction libre du médicament de plus faible affinité -> risque d'effets toxiques/majorés

-> seule la fraction libre du médicament est capable d'interagir avec un récepteur

• ce qui est fixé représente un stockage = quand concentration en fraction libre diminue = fraction liée va pouvoir se déplacer et redevenir libre

Calculs de la liaison aux protéines plasmatiques

-> méthode de Klotz

• approche identique à celle utilisée pour la cinétique enzymatique

-> méthode de Scatchard

• la + utilisée

Nature de la liaison

-> liaison de faible énergie

• ioniques
• hydrogènes
• hydrophobes
• Van der Waals
• covalentes (fixation définitive = rare)

Classification

• médicament fortement fixés
• pourcentage de fixation sup à 90%
• moyennement fixés
• faiblement fixés

Fixation des acides faibles

• fixation presque exclusive sur l'albumine
• réversible
• affinité généralement élevée
• faible nombre de sites de fixation = saturation possible = tous les sites sont occupés = fraction libre monte = effet thérapeutique et EI augmentent
• possibles interactions

Fixation des bases faibles

• protéines porteuses
• albumine en partie
• lipoprotéines +++
• alpha 1-glycoprotéine acide
• réversible
• faible affinité
• nombres de sites élevés = saturation peu probables = rares interactions

Facteurs de variation

• concentrations en protéines plasmatiques
• conformation de la molécule d'albumine
• déplacement et compétition entre 2 médicaments
• âge :
• nouveau-né =
• pas d'hypoalbuminémie
• affinité plus faible des médicaments pour les protéines plasmatiques
• = fixation protéines peut être modifié
• personne-âgée :
• hypoalbuminémie (qui peut causer des problèmes)
• = liaison protéique très variable :
• fraction augmentée - pénicilline
• fixation inchangée - diazépam
• fixation diminuée - nombreux AINS
• états pathologiques :
• insuffisance hépatique : hypoalbuminémie
• insuffisance rénale : hypoalbuminémie - par élimination urinaire d'albumine

-> si moins d'albumine circulante = sites plus rapidement saturés car moins de dispos

-> efficacité et toxicité du médicament dépendent des caractéristiques plasmatiques de l'individu

-> seule la forme libre est diffusible

-> effet d'un médicament fortement lié, plus long à obtenir mais de plus longue durée que celui d'un médicament peu lié

-> courbe d'effet en fonction du temps n'est pas superposable à la courbe des circulations circulantes

-> toute modification de la fixation du médicament aux protéines plasmatiques n'est que susceptible de modifier l'effet du médicament = survenue d'un effet clinique significatif lorsque la fraction libre du médicament est doublée

Distribution tissulaire

= processus de répartition du médicament dans les tissus, organes et liquides biologiques

-> quantité de médicament susceptible d'être distribuée est sous la dépendance de la biodisponibilité

Facteurs de variation

1-affinité pour les protéines plasmatiques et tissulaires

• modification plasmatique contre balancée par une modification dans les tissus

-> une substance médicamenteuse à grande affinité pour les protéines plasmatiques peut avoir une affinité encore plus élevée pour les protéines tissulaires = accumulation dans les tissus

• une substance fortement liée aux protéines plasmatiques peut avoir une distribution élevée

2-propriété physico-chimiques du médicament

• médicament doit franchir les membranes cellulaires
• liposolubilité et hydrosolubilité
• pKa de la molécule
• pH du milieu

Réversibilité de la fixation tissulaire

-> fixation du médicament au niveau des tissus et organes généralement réversible

-> dans certains cas : liaison covalente

• fixation irréversible du médicament ou d'un métabolite
• à l'origine d'effets toxiques
• ex : nécroses hépatiques entraînées par le paracétamol, isoniazide, adriamycine
• pas prendre après soirée alcoolisé car alcool et paracétamol même voie métabolique -> alcool surcharge la voie métabolique (stock de glutathion)

-> une substance médicamenteuse est d'autant mieux distribuée qu'elle présente :

• une faible liaison aux protéines plasmatiques
• forte affinité pour les protéines tissulaires
• liposolubilité importante

Volume de distribution

= volume fictif dans lequel le médicament devrait être réparti pour être à la même concentration que dans le sang

• constante de proportionnalité entre la quantité du médicament présente dans l'organisme et sa concentration plasmatique à tout instant t

-> représente l'espace de dilution du médicament

• traduit l'intensité de la diffusion du médicament dans l'organisme
• peut varier de 0,06 L/kg à plus de 500 L/kg

-> n'est pas lié au volume réel des compartiments liquidiens de l'organisme mais renseigne plutôt sur la répartition du médicament

• eau totale = 60% = 42L -> médicaments :
• éthanol, molécules hydrophiles de faibles MM
• eau intracellulaire = 40% = 28L
• eau extracellulaire = 20% = 14L -> médicaments :
• molécules hydrophiles de MM élevée
• sang = 8% = 5,5L -> médicaments :
• molécules de MM élevées et/ou fortement liées

-> dépend de la fraction libre plasmatique et tissulaire

• utilisé dans les calculs de poso pour déterminer la dose permettant d'obtenir une concentration plasmatique donnée
• Vd = V_plasma + V_tissus x f_uP/f_uT

-> f_uP = concentration plasmatique libre/totale

-> f_uT = concentration tissulaire libre/totale

Liaison aux protéines plasmatiques

-> différentes prot plasmatiques et structures cellulaires peuvent fixer de façon réversible le médicament en formant un complexe médicament-protéine

-> protéines :

• sérum-albumine : MM 67 000

-> caractéristiques de la fixation protéique

• nombre de fixation du médicament sur la protéine
• affinité : force du lien entre prot et médicament

-> taux de fixation : fraction de médicament lié aux protéines plasmatiques

• f_b = concentration liée/concentration totale

-> acides faibles :

• sérum-albumine
• +++ affinité
• + nombre de sites de fixation
• +++ risque d'interactions

-> bases faibles :

• alpha1-gp acide
• + affinité
• +++ nombre de sites de fixations
• + risques d'interactions

Fixation protéique

-> facteurs de variation

• âge
• affinité plus faible des médicaments pour les prote chez le nouveau-né
• hypoalbuminémie fréquente chez la PA
• état physio-pathologique
• insuffisance hépatique : hypoalbu par diminution de la synthèse et diffusion de l'albumine vers les espaces interstitiels
• insuffisance rénale : hypoalbu par élimination urinaire d'albumine

Modèles expérimentaux d'études de la distribution in vitro

• dialyse à l'équilibre
• ultrafiltration
• modèle expérimental de la barrière hémato-encéphalique

Modèles expérimentaux d'études de la distribution in vivo

• détermination des concentrations tissulaires par analyse des tissus entiers
• autoradiographie : analyse des coupes
• imagerie par IRM
• tomographie par émission de positions (TEP scan)
• microdialyse

-> détermination in vitro, ex vivo, in vivo avec le PA, parfois radiomarqué

-> 3 méthodes : ultrafiltration, dialyse à l'équilibre et microdialyse

• choix de la méthode dépend des propriétés physico-chimiques du PA et du type de données à recueillir