Nomenclature

-> nombre de ligands : di, tri, tétra, penta, hexa

-> ligands anioniques = se terminent toujours par "o"

• Cl- : chloro-
• OH- : hydroxo-
• S₂O^2- : thiosulfato

-> ligands neutres -> peu modifiés

• H₂O : aqua
• NH₃ : ammine
• NO : nitrosyle

-> nom du métal :

• 2 possibilités
• ensemble du complexe neutre ou positif = pas de variation du nom
• complexe négati

-> charge initiale de l'ion métallique en chiffre romain

Ligand polydentiques = ligands chelateurs

-> le ligand peut mettre en place plusieurs positions de coordination à l'ion métallique

= aussi appelé ligands chélateurs

Ion oxalate (Ox)^2-

-> acide oxalique HOOC-COOH, diacide classique mais lorsque ce diacide est déprotoné = capable de mettre en place 2 liaisons de coordination

Ethylène diamine

-> NH2-CH2-CH2-NH2

-> éthylène diamine :

• cobalt au centre
• 6 liaisons de coordination
• trans car 2 atomes de chlore opposés
• = on en déduit que le cobalt est 3x positif

EDTA^4-

-> antidote : empoisonnement à Pb, Hg

-> conservateur : alimentaire, collyres

-> réactif analytique

-> détergents et lessives

-> décontamination de radioactivité

Stabilité

-> on définit l'affinité entre le complexe et les ligands

• pour casser une liaison covalente en chimie analytique on augmente les T°C

-> 2 constantes équivalentes

-> constante d'association est souvent très élevé

• à l'inverse les constantes de dissociations sont très faibles = inf à 1

-> pour les valeurs plus simples de Kd on utilise : pKd = -log (Kd)

• plus le pKd est grand - plus le Kd est petit et plus complexe est satble
• = + stable + sont activité sera importante

Propriétés biologiques

Transport de ligands

-> hémoglobine peut transporter 4 dioxygènes pour former l'oxyhémoglobine mais en présence d'eau et de moins de dioxygène = 2 molécules d'O2 seront remplacées par 2 molécules d'H2O pour former la désoxyhémoglobine

-> lorsqu'un métal toxique dans l'organisme = on ajoute un médicament qui va complexer le métal pour favoriser son élimination et réduire sa toxicité

• certains métaux peuvent changer de ligand comme l'Hg, Hg2+ et CH3-Hg+ qui vont former des complexes avec des thiols en fonction de l'affinité
• ces ligands sont appelés des mercaptans

-> Valinomycine (ATB) = inosphère à K+

• provoque un trou dans la membrane spécifique du potassium - fuite de potassium

Intérêt catalytique

-> metalloprotéine = catalyseurs enzymatiques

• diminue l'énergie d'activation -> + vitesse d'augmentation d'un substrat + sélectité
• permet de catalyser la réaction enzymatique

Substance actives pharmaceutiques

-> cisplatine, carboplatine : liaisons de coordination avec double hélice - bloquent la mitose = antimitotique

-> complexation d'agents toxiques : capture et élimination = sont des antidotes capables de capter les métaux lourds permettant ainsi leur élimination

Agents de contraste en IRM : gadolinium Gd+++

-> rappel : 3 grandes méthodes d'imagerie

• scanner = simple radio - différencie les os des tissus mous car voit le Ca des tissus osseux
• principe du contraste qui permet de différencier les tissus qui nous intéresse de ce qui nous intéresse pas
• scintigraphie par émissions de positions = détecte et fait une reconstitution spatiale du tissu ou de l'organe
• scintigraphie par émissions de rayonnements bêta = administration d'un élément radio qui émet des e-, caméra qui les photographie et reconstitue la géométrie de l'organe
• IRM : utilisation d'un champ magnétique et mesure les atomes qui vont être perturbés par ce champ

-> Gd3+ complexe H2O

• accélère leurs temps de relaxation T1 et T2 des H
• améliore le contraste des images en IRM

-> Gd3+ en compétition avec Ca++

• activité cardiaque, musculaire, coagulation sanguine = très toxique

-> pb : très toxique - entre en compétition avec le Ca ce qui va perturber l'activité cardiaque et musculaire et la coagulation sanguine

• on le complète pour diminuer sa toxicité
• = encaspulation très forte pour qu'il ne se libère pas dans l'organisme

-> utilisation : rupture de la BHE - diagnostic des tumeurs cérébrales, tumeurs de la moelle, osseuse, hépatique

Ions dans les milieux biologiques

-> métaux toxiques dans l'organisme

• médicaments vont être des agents de complexation ou chélateurs ce qui favorise son élimination et réduire sa toxicité
• but est d'éliminer le métal, on estime que le métal chélaté est + facile à éliminer par voie rénale

Environnement des ions

-> Na+ et K+ sont hydratés dans l'organisme = être entourés de molécules d'eau mais sans liaisons = interactions électrostatiques peu stables donc pas de complexes libres dans le plasma sauf dans le cas de la valinomycine

-> Ca2+ et Mg2+ sous 2 formes :

• soit hydraté
• soit complexés

-> autres = complexes avec molécules endogènes

• tel que l'albumine qui est une molécule sanguine retrouvée dans le plasma

Différentes affinités

-> lorsqu'un métal toxique présent dans notre organisme = on ajoute un médicament qui va complexer ce métal pour favoriser son élimination et réduire sa toxicité

• lorsqu'on a un ion métallique associé à une molécule endogène = on ajoute un ligand avec une affinité supérieur qui va entraîner un déplacement de l'association de l'ion vers le ligand

-> déféroxamine chélate le Fe dans :

• l'hémosidérine
• ferritine
• transferine

-> mercaptans (vient de Mercury capture) = petites molécules soufrées à groupement thiol (-SH) qui capturent le complexe

Ionisation et solubilité

-> lorsqu'on a un métal et qu'on ajoute un ligand :

• ligand neutre = ne modifie pas la charge
• ligand chargé = neutralise une charge +
• on peut neutraliser la charge + du métal si on a un ligand chargé -

-> ex :

• calcium chargé 2 fois positivement = soluble
• -> on veut l'administrer par VO mais n'est pas assimilé facilement par le système digestif = on va l'associer au gluconate (acide faible) pour lui faire perdre ses charges + car par VO, idéal est d'avoir un complexe/une molécule soluble et non-chargé/neutre
• = va pouvoir complexer au Ca
• on a 2 gluconates pour 1 Ca cela fait une annulation des charges
• sans charges = c'est plus assimilable par le système digestif
• gluconate :
• idée est d'apporter du Ca non chargé sous forme de glutonate
• même principe avec le zinc car chargé 2 fois +
• complexes charges permettent un meilleure assimilation par voie orale



Ligand de type dur, sans souffre

Chélateur de plomb

= le + utilisé et un dérive de l'EDTA

-> on l'associe au Ca et au Na pour équilibré la charge

-> complexe avec le Ca va chélater le plomb et d'autres métaux lourds pour être utiliser comme principal médicament comme le saturnisme

-> affinité de l'EDTA pour le plomb va être sup à celle du Ca donc Ca sera libéré et le plomb sera chélaté

-> médicament est administré par perfusion IV

• Pb-EDTA et Zn-EDTA sont éliminés par les urines et un apport en zinc compensatoire afin d'éviter toute carence se fera à la suite du ttt par voie orale

Chélateur de cyanure

-> possibilité d'avoir une intoxication au cyanure = toxique car toute petite molécule qui diffuse facilement

• + elle est petite + elle diffuse facilement

-> toxicité immédiate

• cyanures complexent le Fe3+ à l'aide de la cytochrome oxydase mitochondriale = bloque la respiration cellulaire = arrêt cardiaque voir mort

-> pour s'en débarrasser = on peut administrer du cobalt par IV

• cobalt possède une forte affinité pour le cyanure = capable de le chélater
• utiliser sous forme d'hydroxocobalamine - vit B12

-> ttt par voie injectable pour avoir un effet le plus immédiat possible

Chélateur de fer

= on essaye de le chélater dans le cas de différentes pathologies où nous avons une saturation en fer dans le plasma

• hémolyse = hémoglobine libère le fer dans le sang
• déféroxamine - DESFERAL
• ne contient pas de fer mais capture/complexe le fer et devient la feroxamine qui est ensuite éliminée dans les urines
• utilisé dans le ttt de première intention lors d'une surcharge plasmatique ou cellulciare
• 3 indications :
• thalassémie majeure
• hémochromatose
• intoxication en aluminium

-> fer plasmatique : excrétion urinaire de la feroxamine

-> fer hépatique : élimination fécale

Sidérophore

-> chélateur principal

-> produit par Streptomyces pilosus

-> 3 fonctions acide hydroxyamique qui permettent de capturer le fer en repliant sur elle même

Autres complexes qui permette de capturer le fer

-> déférasirox - EXJADE

• chélateur tridenté du Fe³⁺
• 2 ligands pour 1 ions Fe³⁺
• administré par VO
• éliminé par voie biliaire : permet de diminuer la quantité de fer tissulaire hépatique
• chélate aussi l'aluminium
• utilisé lors de transfusions sanguines fréquentes qui entraînent des surcharges en fer

-> défériprone I - FERRIPROXE

• chélateur bidenté
• 3 ligands pour 1 fer
• administration par VP
• ttt de la thélassémie
• activité dans la maladie de Parkinson où il pourra chélater le fer excédentaire au niveau encéphalique

Chélateurs soufrés R-SH

-> auront une grande affinité pour : As, Hg, Cd, Bi

-> mercapto = molécule qui capture le mercure

-> dimercaprol - B.A.L

• antagoniste des gaz à base d'arsenic
• administré par voie IM
• chélateur de métaux lourds grâce aux fonctions thiol
• utilisé comme antidote contre les intoxications à l'arsenic, mercure, étain, plomb
• 2 groupements SH

-> D.penicillamine - TROVOLOL

• chélate le Cu, Zn, Hg, Pb pour augmenter leur excrétion urinaire
• un groupement SH
• thioréducteur = rompt les ponts disulfures des macroglobulines
• entraîne une dépolymérisation des facteurs rhumatoïdes IgM
• modifie leur activité biologique
• administré par VO
• indications :
• anti-rhumatismal dans les polyarthrites rhumatoïdes
• immunosuppresseur
• maladie de Wilson : accumulation de Cu
• chélate le cuivre pour faciliter l'élimination urinaire

-> succiner (acide dimercaptosuccinique ou DMSA) - SUCCICAPTAL

• chélateurs des intoxications au Hg, Pb, As
• possède 3 isomères qui n'en forment finalement que 2
• utilisé ++ pour les intoxications au mercure
• obtenu par addition de groupements SH sur l'acide succinique
• administration par VO
• élimination urinaire des métaux lourds
• point positif : n'augmente pas le passage du plomb dans l'encéphale

Médicaments : chélateurs échangeurs d'ions

-> polystyrène sulfonate de sodium PPS - KAYEXALATE

• administré lors d'hyperkaliémies
• par VO ou VR
• capture le potassium
• dans l'intestin :
• libère Na⁺
• fixe K⁺
• élimination dans les matières fécales
• poso : 15g adaptée selon la kaliémie

-> sevelamer - RENAGEL

• chélate le phosphate dans le domaine gastro/intestinal
• réduit la concentration de phosphate plasmatique
• utilisé lors d'une hyperphosphatémie

= résine, polymère solide qui à la particularité de capturer des ions phosphates puis éliminer

-> colestyramine - QUESTRAN

• résine chélatrice des sels biliaires comme acide cholique
• administré lors d'hypercholestérolémie
• complexe les acides biliaires intestinaux
• organisme synthétise de nouveaux acides biliaires et puis dans les réserves de cholestérol
• effet hypocholestérolémiant
• = collecte des sels biliaires

-> acides biliaires :

• émulsionnent les lipides
• proviennent du cholestérol endogène

-> lorsque l'organisme à besoin de produire des sels biliaires il puise à partir des réserves de cholestérol de l'organisme d'où sont effet hypo