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Les anomalies chromosomiques peuvent être catégorisées comme tel :
Anomalies de nombre
- Aneuploïdie (modification du nombre de chromosomes)
- Polyploïdie (multiplication du lot haploïde de chromosomes)
Anomalies de structure
- Équilibrées (pas de perte ou de gain de matériel génétique codant)
- Déséquilibrées (perte ou gain de matériel génétique codant)
Anomalies rares
- Disomie uniparentale
- Fragilités chromosomiques
- Remaniements complexes
L'interprétation d'un caryotype nécessite l'analyse d'une 20aine d'images de métaphases par patient pour pallier les problèmes de chevauchement des chromosomes.
L'analyse répond à 4 questions fondamentales :
Y a-t-il une aneuploïdie (anomalie du nombre de chromosomes) ?
Y a-t-il une aneusomie (anomalie de la structure des chromosomes) ?
L'anomalie (de structure ou de nombre) est-elle équilibrée ou déséquilibrée ?
L'anomalie (de structure ou de nombre) est-elle homogène ou en mosaïque ?
Pièges à éviter
Il faut distinguer les variants morphologiques sans conséquence phénotypique, tels que les variants des zones d'hétérochromatine, notamment sur les bras courts des chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22), les constrictions secondaires (1, 9, 16) et le bras long du chromosome Y.
Anomalies du nombre des chromosomes
Diploïdie
- Nombre normal de chromosomes (2 lots haploïdes, soit 46 chromosomes).
Aneuploïdie
- Présence d'un ou plusieurs chromosomes en plus ou en moins.
Excès d'un chromosome : trisomie
Perte d'un chromosome : monosomie
Polyploïdie
- Présence de plus de 2 lots haploïdes (> 46 chromosomes, multiple de 23).
Triploïdie, tétraploïdie, etc.
Anomalies de structure des chromosomes
Une anomalie de structure résulte de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux (à tout moment du cycle cellulaire).
Elles peuvent être aléatoires ou récurrentes (dans des régions à forte homologie de séquence).
Elles sont visualisées par des techniques de marquage en bande.
Elles peuvent concerner un ou plusieurs chromosomes et être équilibrées ou déséquilibrées.
Anomalies en mosaïque
Une anomalie en mosaïque indique que l'accident chromosomique est survenu lors des premières divisions mitotiques du zygote, après la fécondation.
- Il y a coexistence de plusieurs populations cellulaires (clones) de composition génomique différente au sein d'un même individu (cellules normales et anormales).
- Le phénotype est alors atténué.
Si l'anomalie est homogène, l'accident survient avant la fécondation (lors de la méiose).
La détection d'une mosaïque nécessite l'analyse de plusieurs cellules en métaphase.
Anomalies équilibrées ou déséquilibrées
Anomalie équilibrée
- Pas de perte ni de gain de régions codantes.
- Peut entraîner des troubles de la reproduction (infertilité)
- Pas de phénotype pathologique chez le porteur, mais il y a un risque de déséquilibre pour la descendance.
Anomalie déséquilibrée
- Perte ou gain de régions codantes (aneusomie).
- Associée à une déficience intellectuelle (DI) et/ou des malformations congénitales (MC).
- Il existe des déséquilibres submicroscopiques associés à des remaniements apparemment équilibrés à phénotype normal, détectés par ACPA (Array Comparative Genomic Hybridization).
Tous les déséquilibres génomiques ne sont pas nécessairement pathogènes.
L'ISCN (International System for Chromosome Nomenclature) est le système international de description des anomalies chromosomiques.
La formule chromosomique permet de décrire précisément l'anomalie.
Principe de la nomenclature
On note :
- Nombre total de chromosomes
- Formule gonosomique (XX ou XY)
- Description des anomalies à l'aide de symboles :
⚬ del : délétion
⚬ dup : duplication
⚬ t : translocation réciproque
⚬ rob : translocation robertsonienne
⚬ i : isochromosome
⚬ dic : dicentrique
⚬ inv : inversion
⚬ rec : recombinant
Les chromosomes sont divisés en régions, bandes et sous-bandes pour une description précise.
Formule normale
- Nombre total de chromosomes (chromosomes sexuels compris), suivi de la formule sexuelle, séparés par une virgule sans espace.
⚬ Ex : 46,XX ou 46,XY
Description d'une anomalie
Anomalies de nombre
- Autosomes : Signe
+ ou - avant le numéro du chromosome.
⚬ Ex : 47,XX,+21 (trisomie 21)
- Gonosomes : Anomalies dans la formule sexuelle.
⚬ Ex : 45,X (syndrome de Turner) ou 47,XXY (syndrome de Klinefelter)
- Mosaïques : Le clone normal est indiqué en dernier.
⚬ Ex : 47,XX,+21/46,XX
Anomalies de structure sur 1 seul chromosome
- Symbole du remaniement, suivi du chromosome concerné entre parenthèses, puis des points de cassure.
⚬ Ex : 46,XY,inv(2)(p21q31) (inversion sur le chromosome 2, entre la bande p21 et la bande q31)
Anomalies de structure sur 2 chromosomes ou plus
- Symbole du remaniement, suivi des chromosomes par ordre numérique séparés par un point-virgule entre parenthèses, puis des points de cassure séparés par un point-virgule.
⚬ Ex : 46,XX,t(12;16)(q13;p11) (translocation entre le chromosome 12 (bras long, région 1, bande 3) et le chromosome 16 (bras court, région 1, bande 1)).
Aneuploïdies
Elles concernent les autosomes et les gonosomes (monosomies, trisomies, etc.).
Aneuploïdies les plus fréquentes
- Autosomes : trisomie 21
- Gonosomes : monosomie X (syndrome de Turner)
Anomalies des gonosomes
Dysgonosomie
- Gonosome en plus ou en moins.
Polygonosomie
- Plusieurs gonosomes en plus.
Ces anomalies peuvent être homogènes ou en mosaïque (++).
Exemples d'anomalies des gonosomes
45,X : Syndrome de Turner (souvent découvert lors d'un bilan d'infertilité, mosaïque tissulaire ++)47,XXY : Syndrome de Klinefelter (mis en évidence lors d'un bilan d'infertilité chez l'homme)47,XXX : Trisomie X (phénotype normal dans 90% des cas)47,XYY : Y surnuméraire (phénotype normal dans la plupart des cas)48,XXXX : Tétrasomie X- Autres polygonosomies variées (4 ou 5 gonosomes) : le risque de déficience intellectuelle augmente avec le nombre de X.
Ces anomalies peuvent être détectées par FISH avec des sondes centromériques (par exemple, pour Klinefelter, on observe 2 signaux pour l'X et 1 pour l'Y).
Anomalies des autosomes
Les anomalies les plus fréquentes sont les trisomies homogènes ou en mosaïque : trisomie 13, 18 et 21 (homogènes), trisomie 8 (en mosaïque).
Les trisomies 13, 18 et 21 s'observent aussi en mosaïque.
- Exemple de nomenclature pour la trisomie 21 :
47,XX+21.
Les monosomies homogènes des autosomes ne sont généralement pas viables et entraînent des fausses couches spontanées (par exemple, la trisomie 16 donne constamment lieu à des fausses couches).
Polyploïdies
- Triploïdies :
69,XXX, 69,XXY, ou 69,XYY. - Tétraploïdies :
92,XXYY ou 92,XXXX.
Les tétraploïdies ne sont généralement pas des anomalies constitutionnelles, mais sont observées lors d'accidents de culture ou dans des hémopathies et tumeurs.
Origine des triploïdies
Plusieurs mécanismes sont possibles :
- Dispermie : Ovocyte fécondé par 2 spermatozoïdes.
- Diandrie : Ovocyte haploïde fécondé par un spermatozoïde diploïde.
- Digynie : Ovocyte diploïde fécondé par un spermatozoïde haploïde.
Triploïdie par diandrie
- Composition : 1 génome maternel / 2 génomes paternels.
- Nomenclature :
69,XXX, 69,XXY, ou 69,XYY. - Risques : Gros placenta kystique (môle hydatiforme partielle) dû à l'influence du second génome paternel, risque de choriocarcinome, grossesse molaire embryonnée avec fœtus malformé.
Triploïdie par digynie
- Composition : 2 génomes maternels / 1 génome paternel.
- Nomenclature :
69,XXX ou 69,XXY. - Risques : Petit placenta non kystique, grossesse non molaire embryonnée avec fœtus malformé.
CAS CLINIQUE N°1
- Un couple consulte suite à 3 fausses couches. Les fœtus présentaient une triploïdie
69,XXY par digynie. Le caryotype des parents était normal. Un séquençage haut débit (NGS) a révélé un variant pathogène du gène ESPL1 chez la conjointe, expliquant la formation de gamètes diploïdes par défaut méiotique. Ce cas illustre que le caryotype détecte des anomalies > 10-20 Mb, tandis que le NGS a une résolution au niveau de la paire de base.
