Les anomalies chromosomiques peuvent être catégorisées comme tel :

Anomalies de nombre

• Aneuploïdie (modification du nombre de chromosomes)
• Polyploïdie (multiplication du lot haploïde de chromosomes)

Anomalies de structure

• Équilibrées (pas de perte ou de gain de matériel génétique codant)
• Déséquilibrées (perte ou gain de matériel génétique codant)

Anomalies rares

• Disomie uniparentale
• Fragilités chromosomiques
• Remaniements complexes



L'interprétation d'un caryotype nécessite l'analyse d'une 20aine d'images de métaphases par patient pour pallier les problèmes de chevauchement des chromosomes.

L'analyse répond à 4 questions fondamentales :

Y a-t-il une aneuploïdie (anomalie du nombre de chromosomes) ?

Y a-t-il une aneusomie (anomalie de la structure des chromosomes) ?

L'anomalie (de structure ou de nombre) est-elle équilibrée ou déséquilibrée ?

L'anomalie (de structure ou de nombre) est-elle homogène ou en mosaïque ?

Pièges à éviter

Il faut distinguer les variants morphologiques sans conséquence phénotypique, tels que les variants des zones d'hétérochromatine, notamment sur les bras courts des chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22), les constrictions secondaires (1, 9, 16) et le bras long du chromosome Y.

Anomalies du nombre des chromosomes

Diploïdie

• Nombre normal de chromosomes (2 lots haploïdes, soit 46 chromosomes).

Aneuploïdie

• Présence d'un ou plusieurs chromosomes en plus ou en moins.

Excès d'un chromosome : trisomie

Perte d'un chromosome : monosomie



Polyploïdie

• Présence de plus de 2 lots haploïdes (> 46 chromosomes, multiple de 23).

Triploïdie, tétraploïdie, etc.

Anomalies de structure des chromosomes

Ces anomalies résultent de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux. Elles peuvent être aléatoires ou récurrentes (dans des régions à forte homologie de séquence). Elles sont visualisées par des techniques de marquage en bande. Elles peuvent concerner un ou plusieurs chromosomes et être équilibrées ou déséquilibrées.

Anomalies en mosaïque

Une anomalie en mosaïque indique que l'accident chromosomique est survenu lors des premières divisions mitotiques du zygote, après la fécondation. Cela conduit à plusieurs populations cellulaires (clones) de composition génomique différente au sein d'un même individu (cellules normales et anormales). Cela peut entraîner un phénotype atténué. Les anomalies acquises lors de la culture cellulaire doivent être différenciées des anomalies réelles du patient. La détection d'une mosaïque nécessite l'analyse de plusieurs cellules. Si l'anomalie est homogène, l'accident survient avant la fécondation (lors de la méiose).

Anomalies équilibrées ou déséquilibrées

• Anomalie équilibrée : Pas de perte ni de gain de régions codantes. Peut entraîner des troubles de la reproduction (infertilité) mais pas de phénotype pathologique chez le porteur, bien qu'il y ait un risque de déséquilibre pour la descendance.
• Anomalie déséquilibrée : Perte ou gain de régions codantes (aneu-somie). Associée à une déficience intellectuelle (DI) et/ou des malformations congénitales (MC). Il existe des déséquilibres submicroscopiques associés à des remaniements apparemment équilibrés à phénotype normal, détectés par ACPA (Array Comparative Genomic Hybridization). Tous les déséquilibres génomiques ne sont pas nécessairement pathogènes.

L'ISCN (International System for Chromosome Nomenclature) est le système international de description des anomalies chromosomiques. La formule chromosomique permet de décrire précisément l'anomalie.

Principe de la nomenclature :

On note :

• Le nombre total de chromosomes.
• La formule gonosomique (chromosomes sexuels).
• La description des anomalies à l'aide de symboles :
• del : délétion
• dup : duplication
• t : translocation réciproque
• rob : translocation robertsonienne
• i : isochromosome
• dic : dicentrique
• inv : inversion
• rec : recombinant

Les chromosomes sont divisés en régions, bandes et sous-bandes pour une description précise.

Formule normale : Nombre total de chromosomes (chromosomes sexuels compris), suivi de la formule sexuelle, séparés par une virgule sans espace.

• Exemple : 46,XX ou 46,XY

Description d'une anomalie :

• Anomalies de nombre :
• Autosomes : Signe + ou - avant le numéro du chromosome. Exemple : 47,XX,+21 (Trisomie 21).
• Gonosomes : Anomalies dans la formule sexuelle. Exemple : 45,X (Syndrome de Turner) ou 47,XXY (Syndrome de Klinefelter).
• Mosaïques : Le clone normal est indiqué en dernier. Exemple : 47,XX,+21/46,XX.
• Anomalies de structure sur un seul chromosome :
• Symbole du remaniement, suivi du chromosome concerné entre parenthèses, puis des points de cassure.
• Exemple : 46,XY,inv(2)(p21q31) (inversion sur le chromosome 2, entre la bande p21 et la bande q31).
• Anomalies de structure sur deux chromosomes ou plus :
• Symbole du remaniement, suivi des chromosomes par ordre numérique séparés par un point-virgule entre parenthèses, puis des points de cassure séparés par un point-virgule.
• Exemple : 46,XX,t(12;16)(q13;p11) (translocation entre le chromosome 12 (bras long, région 1, bande 3) et le chromosome 16 (bras court, région 1, bande 1)).

A - Aneuploïdies

Concernent les autosomes et les gonosomes (monosomies, trisomies, etc.).

• Aneuploïdies les plus fréquentes :
• Autosomes : Trisomie 21.
• Gonosomes : Monosomie X (Syndrome de Turner).

B - Anomalies des gonosomes (Dysgonosomies et Polygonosomies)

• Dysgonosomie : Gonosome en plus ou en moins.
• Polygonosomie : Plusieurs gonosomes en plus. Ces anomalies peuvent être homogènes ou en mosaïque (souvent).

Exemples d'anomalies des gonosomes :

• 45,X : Syndrome de Turner (souvent découvert lors d'un bilan d'infertilité). Présente souvent une mosaïque tissulaire.
• 47,XXY : Syndrome de Klinefelter (mis en évidence lors d'un bilan d'infertilité chez l'homme).
• 47,XXX : Trisomie X (phénotype normal dans 90% des cas).
• 47,XYY : Y surnuméraire (phénotype normal dans la plupart des cas).
• 48,XXXX : Tétrasomie X.
• Autres polygonosomies variées (4 ou 5 gonosomes) : Le risque de déficience intellectuelle augmente avec le nombre de X.

Ces anomalies peuvent être détectées par FISH avec des sondes centromériques (par exemple, pour Klinefelter, observer 2 signaux pour l'X et 1 pour l'Y).

C - Anomalies des autosomes

Les plus rencontrées sont les trisomies homogènes ou en mosaïque : trisomie 13, 18 et 21 (homogènes), trisomie 8 (en mosaïque). Les trisomies 13, 18 et 21 s'observent aussi en mosaïque. Les monosomies homogènes des autosomes ne sont généralement pas viables et entraînent des fausses couches spontanées (la trisomie 16 donne constamment lieu à des fausses couches).

• Exemple de nomenclature pour la trisomie 21 : 47,XX+21.

D - Polyploïdies

• Triploïdies :69,XXX, 69,XXY, ou 69,XYY.
• Tétraploïdies :92,XXYY ou 92,XXXX. Les tétraploïdies ne sont généralement pas des anomalies constitutionnelles, mais sont observées lors d'accidents de culture, ou dans des hémopathies et tumeurs.

Origine des Triploïdies :

Plusieurs mécanismes sont possibles :

• Dispermie : Ovocyte fécondé par 2 spermatozoïdes.
• Diandrie : Ovocyte haploïde fécondé par un spermatozoïde diploïde.
• Digynie : Ovocyte diploïde fécondé par un spermatozoïde haploïde.

Triploïdie par diandrie :

• Composition : 1 génome maternel / 2 génomes paternels.
• Nomenclature : 69,XXX, 69,XXY, ou 69,XYY.
• Risques : Gros placenta kystique (môle hydatiforme partielle) dû à l'influence du second génome paternel, risque de choriocarcinome, grossesse molaire embryonnée avec fœtus malformé.

Triploïdie par digynie :

• Composition : 2 génomes maternels / 1 génome paternel.
• Nomenclature : 69,XXX ou 69,XXY.
• Risques : Petit placenta non kystique, grossesse non molaire embryonnée avec fœtus malformé.

CAS CLINIQUE N°1 (p. 6): Un couple consulte suite à 3 fausses couches. Les fœtus présentaient une triploïdie 69,XXY par digynie. Le caryotype des parents était normal. Un séquençage haut débit (NGS) a révélé un variant pathogène du gène ESPL1 chez la conjointe, expliquant la formation de gamètes diploïdes par défaut méiotique. Ce cas illustre que le caryotype détecte des anomalies > 10-20 Mb, tandis que le NGS a une résolution au niveau de la paire de base.

Les anomalies de structure les plus fréquentes sont indiquées en gras. Il existe deux classifications :

1. Anomalies concernant 1 chromosome :

• Délétion
• Duplication
• Anneau
• Isochromosome
• Inversion
• Insertion intrachromosomique

1. Anomalies concernant 2 chromosomes ou plus :

• Translocation réciproque
• Translocation robertsonienne
• Insertion interchromosomique
• Dicentrique
• Remaniements chromosomiques complexes
• Anomalies déséquilibrées : Délétion, Duplication, Anneau, Isochromosome.
• Anomalies équilibrées ou déséquilibrées : Inversion, Insertion intrachromosomique, Insertion interchromosomique, Translocation réciproque, Translocation robertsonienne, Dicentrique, Remaniements chromosomiques complexes.

L'ACPA n'est pas indiquée en cas de suspicion d'anomalie équilibrée.

1 - Délétion

Anomalie la plus fréquente.

• Délétion terminale : Une cassure avec perte du segment distal.
• Délétion interstitielle : Deux cassures avec perte du segment intercalaire. Cela correspond à une monosomie partielle (perte d'un segment du chromosome).

CAS N°1 (p. 7): Phénotype de petite taille suspecté. Délétion terminale sur le bras court d'un chromosome X : 46,X,del(X)(p22). Confirmation par FISH. Il est pertinent de regarder les gonosomes en cas de petite taille.

CAS N°2 (p. 7): Délétion suspectée sur l'extrémité du bras long du chromosome 10. Évaluation de la taille par ACPA.

2 - Duplication

Gain d'un segment chromosomique. Il s'agit d'une anomalie intrachromosomique, correspondant à une trisomie partielle pour une région donnée. Les duplications peuvent être en tandem (segments dans le même sens) ou en miroir (segments face à face).

3 - Inversion

Cassure suivie d'un recollement après inversion du segment intercalaire sur un seul chromosome.

• Inversion péricentrique : Implique le centromère, modifie l'indice centromérique.
• Inversion paracentrique : Cassure sur le même bras (court ou long), n'implique pas le centromère, indice centromérique conservé.

Conséquences lors de la méiose : Les inversions entraînent des troubles de la fertilité (pas d'autres signes phénotypiques chez le porteur) car elles perturbent l'appariement des chromosomes homologues. Formation de boucles d'appariement pour permettre le crossing-over.

• Inversion péricentrique : Un crossing-over au sein de la boucle peut entraîner des déséquilibres chromosomiques (monosomie/trisomie partielle), potentiellement viables si le déséquilibre est subtil.
• Inversion paracentrique : Formation d'un chromosome acentrique (sans centromère) et d'un chromosome dicentrique. Ces chromosomes instables sont souvent éliminés, entraînant une diminution de la fertilité mais peu de risques de déséquilibre pour la descendance si une grossesse débute.

Exemples :inv(9)(p21.3q31.1) (péricentrique), inv(6)(p12.3p21.3) (paracentrique).

4 - Anneau

Formation après cassure aux deux extrémités d'un chromosome (télomères) et recollement. C'est une anomalie déséquilibrée. Les télomères stabilisent les chromosomes ; leur perte et la formation d'un anneau permettent une certaine stabilisation. L'anneau peut ressembler à un petit chromosome et être confirmé par FISH.

5 - Isochromosome

Composé de deux bras longs ou deux bras courts d'un même chromosome, avec perte de l'autre bras. La cassure a lieu au niveau centromérique. Ils peuvent être monocentriques ou dicentriques/pseudo-dicentriques.

• CAS N°1 (p. 10): Tétrasomie 9p due à un isochromosome du bras court du chromosome 9.
• CAS N°2 (p. 10): Isochromosome pour le bras long du chromosome X (variante du syndrome de Turner).

6 - Insertion intrachromosomique

Trois points de cassure sur un chromosome, avec déplacement d'un segment interstitiel sur le même chromosome. Peut être péricentrique ou paracentrique, directe ou inversée. Engendre des déséquilibres dans la descendance (délétion ou duplication du segment inséré).

• Exemple (p. 11): Une fille avec troubles du développement présente une délétion sur le chromosome 9. Son père a une insertion intrachromosomique paracentrique directe en 9q (segment délété chez sa fille). Sa tante présente une duplication de cette même zone, entraînant un phénotype atténué.

1 - Insertion interchromosomique

Insertion d'un segment interstitiel d'un chromosome sur un autre chromosome. Peut entraîner un déséquilibre dans la descendance (délétion ou duplication du segment inséré). Un segment supplémentaire peut impacter la ségrégation lors de la méiose.

• Exemple (p. 12): Segment du chromosome 12 inséré sur le chromosome 11.

2 - Translocations réciproques

Échange réciproque de matériel génétique entre deux chromosomes. Généralement équilibrée, car il n'y a pas de perte ou de gain de matériel génétique. Peut être déséquilibrée si la cassure interrompt un gène ou si des cassures additionnelles surviennent. Souvent retrouvées dans les familles.

• Nomenclature :t(chromosome1;chromosome2)(région1;région2). Les chromosomes sont mis dans l'ordre croissant. Les gonosomes sont placés avant. Un point-virgule sépare les deux chromosomes et les deux points de cassure. Exemple : t(1;2)(p34;q56).
• CAS N°1 (p. 13): Translocation entre le chromosome 3 (bras long) et le chromosome 11 (bras court).
• CAS N°2 (p. 13): Translocation entre le chromosome 5 (bras court) et le chromosome 8 (bras long) : 46,XX,t(5;8)(p15;q13). La descendance peut présenter une trisomie 8q partielle et une monosomie 5p partielle.

Impact lors de la méiose : Formation d'un quadrivalent (structure à 4 chromosomes) au lieu d'un bivalent, compliquant la ségrégation.

• Ségrégations possibles :
• 2:2 : Séparation des chromosomes par paires (le plus fréquent).
• Alterne : Séquences équilibrées (chromosomes normaux ensemble, chromosomes transloqués ensemble).
• Adjacente 1 : Séquences déséquilibrées (un chromosome normal et un anormal par gamète, segments non centriques impliqués).
• Adjacente 2 : Séquences déséquilibrées (un chromosome normal et un anormal par gamète, segments centriques impliqués, rare et très déséquilibré).
• 3:1 : Trois chromosomes d'un côté, un de l'autre (déséquilibré).
• 4:0 : Quatre chromosomes d'un côté, zéro de l'autre (très déséquilibré).

CAS N°3 (p. 15): Garçon avec DI et MC. Puce à ADN révèle un gain sur le chromosome 3 et une délétion sur le chromosome 10. Le caryotype montre une translocation réciproque entre le 3 et le 10 chez le père, avec un gain sur le 10 et une délétion sur le 3. La ségrégation 2:2 adjacente -1 chez le père explique le déséquilibre chez l'enfant.

CAS PARTICULIER N°4 (p. 16): Translocation récurrente t(11;22). Une des rares translocations où la ségrégation 3:1 est viable, donnant le syndrome d'Emanuel (trisomie partielle 11 et 22).

3 - Translocation robertsonienne

Fusion centrique entre deux chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22). Entraîne une perte des bras courts (non codants), résultant en un caryotype équilibré à 45 chromosomes. Pas de phénotype pathologique chez le porteur, mais un risque pour la descendance.

• Exemples :DER(13,14) ou rob(13,14).
• Risques pour la descendance : Risque de trisomie 21 (si t(14;21)), trisomie 13, trisomie 14, fausses couches à répétition.

Une translocation robertsonienne peut engendrer un caryotype déséquilibré à 46 chromosomes. La méiose forme un trivalent. Les ségrégations peuvent être alternes (équilibrée) ou adjacentes (déséquilibrée), avec des risques de trisomie dans la descendance.

4 - Dicentrique

Deux points de cassure avec recollement des fragments centriques de deux chromosomes. Souvent instable, un centromère devient inactif, formant un chromosome pseudo-dicentrique.

• Exemple (p. 17): Chromosome porteur des centromères du chromosome 9 et du chromosome 13.

5 - Remaniement chromosomique complexe

Au moins 3 points de cassure sur plus de 2 chromosomes. Très rares.

• Classification :
• Groupe I (≤ 4 points de cassure) : Phénotype normal.
• Groupe II (> 4 points de cassure) : Déficience Intellectuelle (DI) et Anomalie Congénitale Maîtrisée (ACM).
• On parle aussi de Chromoanagenesis en cas de fragmentations multiples puis reconstruction aberrante.
• CAS N°1 (p. 17): Patiente avec DI, présentant des remaniements complexes détectés par peinture chromosomique.
• CAS N°2 (p. 18): Profil de puce à ADN montrant des gains et pertes alternés sur le chromosome 19, signe de chromoanagenesis.

Structures chromosomiques inférieures à la taille d'un chromosome 20 humain, d'origine inconnue. Considérés comme des anomalies de nombre et de structure.

• Leur formule chromosomique ressemble à : 47,XN + mar.
• Peuvent être constitués d'hétérochromatine (non codante, moins grave) ou d'euchromatine (avec des gènes, plus problématique).
• Peuvent concerner les autosomes ou les gonosomes.
• L'interprétation dépend du contexte clinique (bilan d'infertilité vs patient avec DI).
• Identification par FISH, ACPA.

1 - Sites fragiles

Petites cassures chromosomiques pouvant avoir ou non des conséquences phénotypiques. Phénomène rare.

2 - Disomie uniparentale

Perte de la contribution paternelle ou maternelle pour un chromosome. Non grave, sauf si le chromosome est soumis à empreinte parentale.