réponse inflammatoire et infection - fièvre

ancienne conception "soi/non soi"

Avant il y avait le moi et le reste, tout ce qui n'était pas à moi était potentiellement dangereux

la réponse immunitaire était vu comme la réponse que met en place l'organisme pour lutter contre ce non-soi qui vient menacer nos intégrités physiques et fonctionnelles

nouvelle conception : "notion de danger"

organisme reconnait ce qu'on appelle des signaux de danger --> menaçant pour son intégrité et son fonctionnement, ils peuvent être interne ou externe (non-soi ou soi)

• signaux de danger d'originelle externe

-"microbienne" : bactéries, virus, parasites

-physique : particules de l'air, radiation toxique, brèches physique

• signaux de danger d'origine interne "soi altéré" ou "soi modifié"

-cellules infectées par des virus ou des bactéries

-cellules nécrotiques (mort inflammatoire donc entraine signaux de danger)

-cellules cancéreuses

--> la détection d'un danger entraine une réponse de l'organisme pour éliminer le danger et restaurer l'intégrité du tissu altéré

quand l'homéostasie est agressé l'inflammation agit pour :

• se débarrasser de l'agresseur
• restaurer l'homéostasie

il y a des situations ou la prise d'anti-inflammatoires peut être délétère, si on bloque la réponse immunitaire alors qu'il y a une bactérie, on va favoriser son développement

l'inflammation est une réponse physiologique réactionnel nécessaire et important mais peut-être pathologique :

• si la réponse est trop faible par rapport à l'agression : situation d'immunodépression
• si la réponse est trop importante, dérégulée : sepsis, choc septique
• si la réponse est anormalement prolongée : maladies inflammatoires chroniques
• lors d'un déclenchement inapproprié : maladies auto-immunes



immunité innée :

• mise en jeu très rapidement, qq minutes a qq heures
• spécificité limité
• acteurs cellulaires : cellules épithéliales, monocytes/macrophages, cellules NK, cellules lymphoïdes inné, cellules dendritiques, lymphocyte T innée, neutrophiles
• acteurs moléculaires : compléments, peptides anti-microbiens

immunité adaptative :

• mise en jeu plus lente, qq jours
• très spécifique
• acteurs cellulaires : lymphocytes T / B, plasmocytes
• se passe au niveau des ganglions :

-reconnaissance antigénique spécifique

-expansion clonale

-population de lymphocyte T et B retournent sur le site de l'agression

détection et initiation :

• cellules de l'immunité innée équipées de récepteurs PRR (pattern récognition receptors) qui vont détecter les motifs moléculaires spécifique de la nature du pathogène (PAMP) à la surface du MO

On a différentes familles de PRR :

-Toll like Receptors (TLR 1-13) +++

-NOD-like Receptors (NLR)

-RIG-I-like Receptors (RLR)

• liaison du PAMP de l'agent infectieux avec le récepteur PRR
• cascade de signalisation IC
• régulation des facteurs de transcription
• régulation des gênes pro-inflammatoires
• production de cytokines pro-inflammatoires ou chimiokines libérées dans le milieu
• activation / fonctions effectrices

on peut avoir des réponse différentes en fonction de la cellule après la liaison au PAMP :

• manger la bactérie
• production de peptides anti-microbien pour détruire la bactérie

en fonction du types de motifs moléculaire, la cellule peut reconnaître :

• le type de virus si c'est un virus : ADN/ARN
• caractéristique de la bactérie : IC/EC, gram +/-

-->les cytokines et chimiokines produites seront différentes en fonction du type de PAMP détecté

les récepteurs PRR sont aussi capables de reconnaître les motifs moléculaires qui proviennent du soi "altéré" ou "modifiés" = DAMP

--> retrouvés en cas d'agressions cellulaires ou de la présence anormale de certaines molécules, spécifiques des signaux de stress

ex : Si ATP ou ADN se balade en EC = cellules entrain de mourir de façon anormale ce qui déclenche des réponses inflammatoires --> libération de cytokines pro-inflammatoires et chimiokines

première phase de la réponse :

libération des cytokines et des chimiokines qui localement commencer à amplifier la réponse

en fonction des cellules de l'immunité innée qui vont s'activer, les réactions seront différentes :

• macrophages : déclenchement de la phagocytose
• cellules épithéliales : peptides anti-microbien, cytokines, chémokines
• celulles dendritiques : présentation antigénique

activation de compartiment vasculaire :

• activation de l'endothélium : possède des R chimiokines et cytokines + des PRR --> détecte les agressions et les signaux inflammatoires

--> créent des ouvertures dans l'endothélium et augmente la perméabilité capillaire pour faire passer les signaux inflammatoire dans le sang et recruter des neutrophiles et des monocytes

= renforce la défense localement

• activation des plaquettes : R de type PRR + à certaines cytokines --> mise en place d'une réponse inflammatoire locale

--> recrutement et activation des neutrophiles et des monocytes qui ont des R aux chimiokines + activation des vaisseaux pour permettre passage des cellules effectrices vers le site agressé

immuno-thrombose :

la combinaison de tout les signaux inflammatoires et de l'activation des cellules va activer la coagulation et former des micro-thrombi d'origine immunitaire dans les capillaires

= permet d'emmurer l'infection et de faire en sorte que nos pathogénes à côté du capillaire n'aille pas se diffuser de façon importante au niveau systèmique --> compartimentalisation de la réponse inflammatoire

si l'agression est un peu sévère et prolongée, les PAMP / DAMP ou cytokines peuvent diffuser au niveau systèmique

--> on fait une prise de sang = si marqueurs de l'inflammation élevées dans le sang --> réponse inflammatoire devient systémique

A ce niveau le but est d'augmenter la production de leucocytes dans la moelle osseuse pour renforcer les GB localement et avoir plus de ressources

signes majeurs de la réponse inflammatoire systémique = fièvre

effets systémique des médiateurs de l'inflammations lors du passage au niveau systémique :

-SN : modification du comportement :

• cortex : somnolence, anorexie : cytokines pro-inf stimulent certaines zones du cerveau
• hypothalamus : fièvre : CRH --> ACTH --> hormone de stress

-foie : synthèse des protéines de la phase aiguë de la réaction inflammatoire : CRP

--> si élevée dans le sang = signe d'inflammation systémique

-endothélium : infiltration leucocytaire : vasodilatation

-coagulation : activation importante --> thromboses

inflammation et infection : on a infection quand

• on a un germe/virus/bactérie/champignon détecté par le système immunitaire

ET

• qu'il y a une réponse de celui-ci visant à le contenir / le détruire = réponse inflammatoire

si pas de germe en cause = réponse inflammatoire stérile

exemple d'une réponse inflammatoire aiguë :

si un pathogène arrive du fait de la petite taille de la membrane il y a un risque élevée qu'il se retrouve dans le compartiment sanguin --> systèmes de réponse inflammatoire pour pallier à ce problème : réponse doit être massive

• macrophage alvéolaire et cellules épithéliales détecte les PAMP via les PRR --> production cytokines pro-inf / chimiokines = fonction anti-microbienne --> contient localement le pathogène
• si suffit pas : destruction de l'épithélium localement --> signaux de danger liés à la destruction par nécrose et infection des cellules --> détection des DAMP + production de cytokines pro-inf/chimiokines
• activation de l'endothélium qui génère un oedeme interstitiel + alvéolaire

--> pneumonie : infection du parenchyme pulmonaire

gradation de la réponse inflammatoire :

organisme doit réagir pour arrêter la diffusion du pathogène, sinon se diffuse --> mort par infection généralisée

la réponse inflammatoire est donc :

• graduelle et proportionnelle à l'agression et au type de pathogène
• très controlée et régulée
• doit pouvoir se terminer quand l'agression est stoppée

le niveau de danger est évalué selon :

• le type d'agresseur
• la localisation
• l'état du tissu environnant

différentes phases vont se mettre en place grâce à la communication entre les cellules :

• cellules de 1ère ligne : détectent l'agression + reconnaissance par les PRR --> suffit dans certaines situations

-destruction de la bactérie par les peptides anti-microbiens / phagocytose

-lyse des cellules infectés par le virus et blocage du cycle IC

-explusion du parasite

-explusion du toxique

• signaux de 1èr niveau : cytokines pro-inflammatoires

• cellules de 2ème ligne : lymphocytes

-cellules lymphoïdes innées

-lymphocytes T innés

-lymphocytes T résidents mémoires

• signaux de 2ème ligne : cytokines pro-inflammatoires de 2ème niveau : amplifie la réponse

la réponse inflammatoire a un cout direct pour l'hôte :

• dommage tissulaire + altération de l'homéostasie = IMMUNOPATHOLOGIQUE
• cout énergétique/métabolique

si réponse inflammatoire trop faible : incapacité à contenir la menace --> pathogène se développe

si réponse inflammatoire trop importante : tue le pathogène mais détruit les tissus

si réponse inflammatoire adapté : tue le pathogène et dommages tissulaires réparables

l'organisme a aussi mit en place des mécanismes permettant de limiter les dégâts liés à l'agression initiale et à la réponse inflammatoire --> mécanismes de tolérance/résilience = capacité à endurer les dommages sur les tissus, à différents niveaux

--> ne visent pas à éliminer l'agression mais à limiter les dégâts et l'altération fonctionnelle des tissus

résolution :

parralèlement on a aussi des mécanismes anti-inflammatoires pour résoudre l'inflammation

--> phénomène actif par des facteurs pro-résolutifs et anti-inflammatoires

on peut considérer 2 scénarios :

-résolution : succès, + fréquent :

• limitation en intensité et en durée
• limitation des dégâts
• arrêt de l'agression
• fonctions des organes préservés
• réparation des dégâts

--> une fois que le pathogène est controlée : phénomène actif est mis en place avec production de médiateurs anti-inflammatoires et pro-résolutifs :

• cytokines à prédominance anti-inflammatoires + liquides spécialisés --> font basculer vers un phénotype anti-inflammatoire les cellules qui étaient initialement recrutés par les pro-inf
• contingents spécialisés : lymphocytes T régulateurs arrivent après et continuent à réparer les tissus et arrêter l'inflammation

-progression : situation extreme inverse

• décompartimentalisation
• réponse inflammatoire aberrante
• généralisation et diffusion systémique
• tolérance/résilience trop faible
• défaillances multiviscérales

--> agents pathogène ne sont pas détruits et sont très invasifs et virulents :

• signaux inflammatoires deviennent majeurs : amplifie recrutement de cellules immunitaire
• dégâts liés au recrutement aggravé
• capacités de tolérance sont dépassés -->activation majeure et aberrante de la coagulation
• immunothromboses dérégulées = zones hypoxiques

liés à des situations environnementales et à notre mode de vie occidental :

• infections chroniques
• sédentarités
• obésité
• dysbiose
• régime alimentaire
• stress psychologique chronique
• perturbation chronique du sommeil
• exposition chronique à des toxiques

--> infection chronique de bas grade qui va favoriser le survenue de :

• maladies métaboliques
• maladies cardiaques
• cancers
• dépressions et autres troubles psy
• maladies auto-immunes
• maladies neuro-dégénératives
• sarcopénie et ostéoporose
• immunosénescence

RAPPEL :

infection : présence d'un germe + réaction inflammatoire

• germe sur une site normalement stérile
• germe en quantité importante invasive
• germe normalement absent

colonisation : présence du germe sans réaction inflammatoire

signes d'inflammation locale : pas forcément d'infection

• rougeur
• oedeme
• augmentation de la chaleur : du a la vasodilatation et l'afflux dans l'interstitiel
• douleur : causée par les médiateurs inflammatoires

infection avec réponse systémique : situations ou les signaux inflammatoires passent au niveau systémique et générent le "syndrome de réponse inflammatoire systémique" SIRS

--> traduit le caractère systémique d'une inflammation qu'elle soit infectieuse ou non

sepsis : infection avec un dysfonctionnement d'organe liés à une dérégulation de l'hôte (= infection d'un site et réponse inf progresse, altère homéostasie et engendre la dysfonctionnement d'organe)

--> + grave qu'une infection

on mesure le dysfonctionnement des organes grâce au score SOFA : 6 grands systèmes noté de 1 à 4 :

• système respiratoire : PaO2 / FiO2 (quantité O2 apporté) --> plus bas plus hypoxémique
• système neuro : score de Glasgow : état de conscience : + bas + grave
• système cardiovasculaire : PAM : + basse + défaillance + si utilisation de dobutamine et noradrénaline
• système rénal : taux de créatinine
• système hématologique : taux de plaquettes : si basse = bcp de thrombose
• système hépatique : bilirubines

pour évaluer plus rapidement : "quick SOFA" ou qSOFA : 1 point par item :

• FR > 22/min
• altération de la vigilance / de la conscience
• PAS < 110 mmHg

si infection fortement suspectée et >= 2 = dysfonctionnement d'organes

--> urgence diagnostic et thérapeutique

choc septique : sepsis avec un remplissage suffisant mais avec une hypotension persistante; avec nécessité de recours aux vasopresseurs et des lactates > 2mmol/L après remplissage

--> sous groupe de sepsis dans lequel les anomalies circulatoires, cellulaire et métaboliques sont associés à une plus grande mortalité

si défaillance circulatoire, vasodilatation locale devient systémique --> vasoplégie importante avec chute de la PA + hypovolémie --> coeur dysfonctionne et se contracte mal

entraine aussi --> baisse du transport de l'O2 --> défaillance métabolique et cellulaire --> hypoxie

--> traduction clinique : PAM < 65 mmHg + hypoxie tissulaire

tt symptomatique : remplissage par un soluté osmotiquement actif + noradrénaline si suffit pas pour augmenter la PA

--> augmentation de la température centrale > 38°, décalage à la hausse du thermostat central : phénomène actif

--> mesurer au niveau du rectum, vessie, oesophage, gros vaisseaux à jeun depuis 2h et au repos depuis 15min

hyperthermie : survient quand les mécanismes internes qui doivent réguler notre T° centrale sont dépassés --> augmentation de la T° centrale imposé par le milieu extérieur

fièvre = réaction de l'organisme qui élève la T° en mettant en jeu des mécanismes spécifiques :

• limitation des déperditions de chaleur : vasodilatation périphérique
• augmentation de la production de chaleur : activation de la graisse brune et des muscles (frissons)

le thermostat central se trouve dans l'hypothalamus qui décide de l'augmente en réponse à une réaction inflammatoire à expression systémique --> présence de substances pyrogènes libérés dans les vaisseaux qui vascularisent l'hypothalamus

• cytokines pro inflammatoires : IL-1, IL-6 et prostaglandines E2

au niveau de l'hypothalamus on va avoir :

• cellules endothéliales qui captent les substances pyrogènes = stimulent endothelium des vaisseaux
• stimulation des neurones hypothalamique par la prostaglandines E2
• neurones déclenchent des effets périphériques :

-vasoconstriction

-activation de la graisse brune

-frissons

-comportement

--> fièvre va permettre de diminuer la croissance des bactéries à l'origine potentiellement de la réaction inflammatoire et va avoir des effets sur les fonctions immunitaires :

• immunité innée
• neutrophiles : relargage depuis la MO et activation + facile
• cellules dendritiques : présentation + facile des antigènes
• macrophages : stimule leur capacité de phagocytose
• immunité adaptative
• lymphocytes : favorise leurs trafics au sein des ganglions
• lymphocytes T : favorise l'interaction avec cellules présentatrices d'antigène

mode d'installation :

• aigu : du jour au lendemain
• progressif : augmentation de 0,5° par jour
• insidieux : date de début ne peut pas être précise

entre 37,8° et 38,5 : on parle de fébricule

au dessus de 38,5° : on parle de fièvre

les différents types de fièvre :

• fièvre intermittente : accès régulièrement espacés et séparés par des intervalles d'apyrexie
• fièvre rémittente : série d'accès très rapproché entre lesquels la T° ne revient pas a la normale
• fièvre en plateau : élevée avec des rémissions le matin ne dépassant pas 0,5°
• fièvre ondulante : élévation de la T° à début et fins progressifs alternant avec des rémissions complètes
• fièvre hectique : irrégulière, sans rythme avec des écarts de T° importants
• fièvre récurrentes : accès fébrile répétés séparés par des périodes d'apyrexie de plusieurs j

les signes d'accompagnement :

• sueurs
• tachycardie
• frissons, tremblements
• myalgies, arthralgies --> syndrome grippal ?
• photophobie, céphalées --> syndrome méningé ?
• anorexie, nausées, vomissement -->non spé
• convulsions

les signes de gravité :

• PA
• niveau de vigilance
• FR
• marbrures
• + autres organes

les causes de la fièvre :

• infectieuse

-début brutal mais pas toujours

-fièvre élevée

-signes d'accompagnements marqués

• non infectieuses :

-fièvre moins élevée et en lien avec les différentes pathologies

-mécanismes immunologiques : réactions médicamenteuses

-inflammations vasculaires : phlébite, embolie pulmonaire, infarctus

-cancers

-maladies inflammatoires intestinales

-maladies granulomateuses