La politique des nationalités est la ligne directrice de la diplomatie française sous Napoléon III. Bien que favorable aux mouvements d’unification, Napoléon III pose des limites pour éviter la formation d’États trop puissants aux frontières françaises. Il s’inspire du modèle de la Confédération germanique (union d’États indépendants sous l’égide de l’Autriche), et souhaite appliquer ce principe à l’Italie. En 1849, la France intervient à Rome pour rétablir le pape Pie IX chassé par les révolutionnaires italiens, car Napoléon III veut préserver l’influence de la papauté. Il craint qu’une Italie unifiée ne devienne une menace pour la France, mais aussi parce que l’opinion publique française, majoritairement catholique, soutient le Saint-Siège.

Après l'échec des premiers mouvements unitaires, comme la République romaine fondée par Giuseppe Mazzini en 1849, le royaume de Piémont-Sardaigne, dirigé par Cavour, devient le moteur de l’unité italienne. Lors de la Conférence de Paris (1856), Napoléon III se positionne comme un médiateur influent en Europe, renforçant ses liens avec le Piémont. L’attentat de Felice Orsini contre Napoléon III en 1858, bien qu’un échec, marque un tournant : une lettre écrite par Orsini avant son exécution incite l’empereur à soutenir activement l’unification italienne.

L’alliance conclue en 1858 entre Napoléon III et Cavour à Plombières vise à chasser l’Autriche de la Lombardie et de la Vénétie. En échange, la France espère renforcer sa position en Europe et obtenir des territoires. En 1859, la guerre éclate : la France remporte les batailles de Magenta et Solferino, forçant l’Autriche à céder la Lombardie au Piémont. L’unification italienne progresse rapidement avec la conquête du royaume des Deux-Siciles par Garibaldi et le ralliement des États du nord au Piémont. En 1861, le royaume d’Italie est proclamé. En contrepartie de son soutien, la France obtient Nice et la Savoie grâce au Traité de Turin (1860), validé par des plébiscites. Bien que cette consultation populaire soit largement contrôlée, elle introduit la notion du droit des peuples à disposer d’eux-mêmes sur la scène internationale.

Depuis 1815, les États allemands sont regroupés au sein de la Confédération germanique, dominée par la Prusse et l’Autriche. L’opinion publique allemande, déjà méfiante envers la France après la guerre d’Italie, soutient l’idée d’une unification. En 1862, Otto von Bismarck devient ministre-président de la Prusse et prône une unification par la guerre (par le fer et par le sang). Les conflits avec le Danemark (1864) et l’Autriche (victoire de Sadowa en 1866) permettent à la Prusse d'étendre son influence. La Petite Allemagne, unifiée autour de la Prusse, exclut l’Autriche, affaiblie par ses défaites.

Malgré sa modernisation militaire, la France est diplomatiquement isolée. Le refus prussien de céder le Luxembourg (1867) exacerbe les tensions. L’affaire de la succession au trône d’Espagne en 1870 est le prétexte idéal pour Bismarck : en manipulant la dépêche d’Ems, il provoque Napoléon III, qui déclare la guerre à la Prusse. Cette stratégie permet à Bismarck de rallier les États allemands du sud à son projet d’unification, en attisant le sentiment national contre la France.

La guerre, débutée en août 1870, se solde rapidement par des défaites françaises. Napoléon III capitule à Sedan en septembre, entraînant la chute du Second Empire et la proclamation de la République. Malgré la résistance de Paris et du gouvernement de Défense nationale, la France signe l’armistice en janvier 1871. Guillaume Ier est proclamé empereur d’Allemagne à Versailles, marquant l’achèvement de l’unité allemande. La France perd l’Alsace et la Moselle lors du Traité de Francfort (1871).