Facteurs et variabilité de la réponse aux médicaments

1. Introduction:

Il existe 2 types de variabilité de la réponse aux médicaments :

• Interindividuelle : réponse différente d’un sujet à l’autre
• Intra-individuelle : au cours du temps la réponse au médicament peut évoluer chez un même patient

Il y 2 origines de la variabilité de la réponse aux médicaments :

• Pharmacocinétique (essentiellement le métabolisme)
• Pharmacodynamique

La variabilité de la réponse aux médicaments est importante à étudier car elle est difficile à prévoir et

représente une limite à l’utilisation des médicaments.

2.Facteurs physiologique :

L'âge: Pédiatrique

Population très hétérogène 5 classes d’âge : prématuré, nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent

Variabilité pharmacocinétique:

• Variabilité pharmacocinétique dans chaque classe d’âge : surtout chez les nourrissons (28j à 23mois)
• Attention le nouveau-né et l’enfants ne peuvent pas être considérés comme des adultes miniatures : ils développent leur organisme progressivement afin d’atteindre l’état adulte.
• La vitesse de maturation des différentes fonctions de l’organisme (exemple : fonction rénale) est variable selon les enfants

Des médicaments non adaptés

• Médicaments conçus pour l’adulte
• Posologie non adaptée
• Formes galéniques non adaptées : formes solides interdites avant 6 ans
• 50 à 70% des médicaments sont utilisés hors AMM

L'âge: Personnes âgée

Caractéristiques =Personnes de +65 ans , La probabilité de prescription médicamenteuse est grande

Modifications physiologiques:

• Baisse de l’excrétion rénale (baisse de la filtration glomérulaire, de la réabsorption et de la sécrétion tubulaire)
• Augmentation des effets indésirables qui sont souvent plus graves

L’utilisation des médicaments doit être prudente:

• Prescrire un minimum de médicaments,
• Faire attention aux interactions médicamenteuses,
• Adapter les posologies et formes galéniques
• Simplifier les schémas d’administration,
• Bien expliquer au patient et à son entourage les modalités pratiques d’administrations.

Grossesse:

• Importantes modifications physiologiques qui peuvent entraîner des modifications de la distribution des médicaments.
• Attention au passage de la barrière foeto placentaire : risque de malformation surtout pendant les 2 premiers mois (formation des organes).
• Éviter la prise de médicaments.
• Attention à l’automédication (médicaments vendus sans ordonnance).
• Si un médicament est vraiment nécessaire le médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque.

L'alimentation :

Conséquences de l’alimentation :

• Ralentissement de la vidange gastrique
• Stimulation la sécrétion biliaire.

Influence l’absorption digestive des médicaments entrainant une augmentation ou diminution de :

• La biodisponibilité,
• Des effets de premier passage
• Du Tmax

Modifications de la pharmacocinétique des médicaments observées chez les individus dénutris.

Alcool:

Que ce soit en prise unique ou chronique l’alcool a :

• Peu d’influence sur l’absorption.
• Une influence importante sur le métabolisme

Prise unique :

• Diminution de la vidange gastrique,
• Augmentation du débit sanguin intestinal,
• Irritation de l’estomac,
• Inhibition du métabolisme hépatique (inhibition des CYP450)

Prise chronique :

• Atrophies des muqueuses gastriques et intestinales,
• Induction du métabolisme hépatique (augmentation de la concentration des CYP450)

Tabac:

• Induction du métabolisme hépatique
• Risque que le traitement ne soit pas efficace chez les fumeurs chroniques

Sexe:

Différences physiologiques entre l’homme et la femme :

• Masse musculaire,
• Tissu adipeux,

Modification de la distribution des médicaments

Variations hormonales au cours du cycle modifie la pharmacocinétique

3.Facteurs pathologiques:

L'insuffisance rénale:

Caractéristiques de cette maladie :

• Modifications pharmacocinétiques importante à partir de Cl créatinine <50mL/min
• Peut entrainer une diminution de la concentration en albumine : modification de la distribution

Altération de l’excrétion rénale des médicaments:

• Diminution de la filtration glomérulaire
• Diminution de la sécrétion tubulaire
• Augmentation de la demi-vie d’élimination des médicaments à excrétion rénale prédominante

Risques:

• Prolongation de l’effet thérapeutique (car la demi-vie augmente)
• Effets indésirables

Adaptation de la posologie:

• Diminuer la dose à intervalle thérapeutique constant
• Augmenter l’intervalle thérapeutique à dose constante
• Utiliser des médicaments dont la pharmacocinétique n’est pas influencée par l’insuffisance rénale.

L'insuffisance hépatique:

Résulte de différents états pathologiques:

• Cirrhoses,
• Hépatites virales,
• Hépatites alcooliques

2 paramètres modifiés:

• Flux sanguin hépatique réduit
• Activité enzymatique

Conséquences:

• Hypoalbunémie ? modification de la fixation protéique des médicaments
• Diminution du métabolisme hépatique à un stade avancé
• Adaptation de posologie chez certains patients

Cirrhose:

• Variations importantes du flux sanguin hépatique
• Altération des réactions enzymatiques impliquées dans le métabolisme des médicaments
• Diminution de l’effet de premier passage hépatique

Cholestase:

• Diminution de l’excrétion biliaire des médicaments

Obésité:

Modifications physiologiques importantes précises qui vont influencer sur :

• La distribution
• L’élimination

4.Autres facteurs de variabilités:

Génétiques:

• De nombreux polymorphismes génétiques ont été identifiés sur des gènes codant pour des protéines impliquées dans le transport, le métabolisme ou comme cibles des médicaments.

Deux principaux groupes d’individus sont retrouvé dans la population générale :

• Métaboliseurs lents ? déficit d’activité enzymatique
• Métaboliseurs rapides ? activité enzymatique normale
• L’existence de métaboliseurs ultrarapides
• La pharmacogénétique étudie les mécanismes d’origine génétique intervenant dans la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments

Interactions médicamenteuses:

Attention à la polymédication car :

• Elle entraine une modification de la pharmacocinétique ou de l’activité pharmacologique d’un médicament par un autre médicament lorsque deux ou plusieurs molécules sont administrées simultanément.
• Toute modification de l’une ou l’autre des phases pharmacocinétiques sous l’effet d’un médicament, peut conduire à une variation de la pharmacocinétique d’un autre médicament.

Conséquences cliniques diverses :

• Augmentation ou diminution de l’effet thérapeutique.
• Augmentation des effets indésirables.
• Apparition de phénomènes toxiques.