1.      Povijest genetike

Gregor Mendel, otac moderne genetike, češki svećenik

·       1865., g., istraživanja na grašku

 Potomci od roditelja nasljeđuju »diskretne faktore« (poslije nazvane genima)

Eksperimentalni i kvantitativni pristup u genetičkim istraživanjima

Mendelovi zakoni nasljeđivanja

Prvi Mendelov zakon- zakon cijepanja ili segregacije- opažanje da svaka osoba posjeduje dva gena za određeno svojstvo od kojih se samo jedan od njih prenosi u određenom trenutku

 Drugi Mendelov zakon- zakon neovisne kombinacije- različiti se članovi parova gena neovisno jedan o drugome razvrstavaju i slobodno kombiniraju prema potomku

·       1909. William Bateson prvi upotrijebio riječ GENETIKA za novu granu biologije započetu 1900.

·       1909. Johannsen uvodi termin GEN

·       1944. Avery i sur. objavili dokaze da je molekula DNA nositeljica upute za razvoj i funkciju organizma

·       1953. Watson i Crick objavili rad o otkriću strukture DNA

·       1968.-1973. Arber, Smith i Nathans otkrili restrikcijske endonukleaze, enzime koji omogućavaju manipulaciju genima i to predstavlja početak razvoja tehnologije rekombinantne DNA odnosno genetičkog inženjerstva

·       1990. međunarodni tim istraživača započinje s radom na projektu Ljudski genom, idejni začetnik i prvi voditelj Projekta je bio James D. Watson

·       2003., glavno postignuće Projekta ljudskog genoma – generiranje prve sekvence ljudskog genoma

·        Dobivene su temeljne informacije o ljudskom nacrtu, što je od tada ubrzalo proučavanje ljudske biologije i poboljšalo praksu medicine

·       Od prvobitne procjene istraživača da čovjek ima 100.000 gena došlo se do 30.000 – 40.000 gena, a najnovija istraživanja pokazuju da ljudski genom ima oko 20.500 gena.

·       Dana 31. ožujka 2022., konzorcij Telomere-to-Telomere (T2T) objavio je da je popunio preostale praznine i proizveo prvu doista potpunu sekvencu ljudskog genoma

·       Povijesno gledajući genetiku dijelimo na:

·       KLASIČNU (ILI MENDELOVU) – uključuje Kromosomsku teoriju nasljeđivanja

·       MOLEKULARNU – bavi se strukturom, prijenosom i funkcijom nasljedne tvari

·       EVOLUCIJSKU – bavi se proučavanjem mehanizama evolucijske promjene

·       EPIGENETIKU (grčki epi = iznad) – proučava nasljedne promjene ekspresije gena i staničnog fenotipa koje nisu posljedica promjene sekvencije DNA

·       KVANTITATIVNU- genetika kompleksnih svojstava koje određuje više gena na koje značajno utječe okoliš

2.      Struktura i funkcioniranje genoma čovjeka ( sastav ljudskog genoma i usporedba s genomom životinja i biljaka)

GENOM-cjelokupni nasljedni materijal čovjeka

- cjelokupni skup DNA čovjeka koja gradi 23 para kromosoma u staničnoj jezgri te DNA unutar mitohondrija

MITOHONDRIJSKA DNA- mitohondriji imaju svoju vlastitu DNA koja kodira enzime koji sudjeluju u procesima dobivanja energije

·       Kružna dvolančana molekula, nasljeđuje se isključivo od majke

Potomci nasljeđuju od roditelja kodiranu informaciju u obliku nasljednih jedinica koje nazivamo GENIMA.

U ukupnom sadržaju genoma geni čine tek 3% sadržaja.

U svojoj strukturi genom predstavlja dugi lanac šećera i fosfata, nazvan deoksiribonukleinska kiselina (DNA)

DNA-deoksiribonukleinska kiselina

·       Sastavljena od dugih polimera pojedinačnih molekula-nukleotida

·       Nukleotid =dušična baza+molekula šećera+molekula fosfata

·       Dušične baze:

Purinske: adenin (A), gvanin (G)

Pirimidinske: citozin (C), timin (T)

·       Struktura dvostruke uzvojnice

KROMOSOMI

·       Kromosomi su nitaste strukture napravljene od proteina i molekule DNK koje služe za prijenos genomskih informacija.

·       Kod ljudi, biljaka i životinja kromosomi se nalaze u jezgri stanica.

·       22 para numeriranih kromosoma (autosoma) i jedan par spolnih kromosoma (XX ili XY), ukupno 46.

·       Svaki par sadrži dva kromosoma; po jedan od svakog roditelja, što znači da djeca nasljeđuju polovicu svojih kromosoma od njihove majke, a polovica od njihova oca.

·       Svaki kromosom sadrži u prosjeku 1300-1500 gena.

1% genoma funkcijski su važni geni koji kodiraju proteineàkodirajuće regije, 98- 99% ne-kodirajuće regije, ne kodiraju proteine.

60-70% genoma se sastoji od jedne ili nekoliko kopija sekvenci DNA, ostalih 30-40% umjereno do visoko ponavljajuće sekvence DNA koje se ne prepisuju

3.      Struktura DNA

Nukleinska kiselina sastavljena je od dugih polimera pojedinačnih molekula nazvanih nukleotidima. Svaki je nukleotid građen od dušične baze, šećerne molekule i molekule fosfata. Dušične baze se dijele na dva tipa: purinske i pirimidinske. Purinske uključuju adenin i gvanin, a pirimidinske citozin, timin. DNA se nalazi uglavnom u kromosomima. Watson i Crick predložili da se molekula DNA sastoji od dvaju nukelotidnih lanaca postavljenih u dvostruku uzvojnicu. Okosnicu svakog pojedinačnog lanca formiraju fosfodiesterske veze između ugljika na 3' i 5' mjestu susjednih šećera, dok su dva lanca međusobno povezana vodikovim vezama između dušičnih baza koje su okrenute prema sredini uzvojnice. Svaki lanac DNA ima polarnost određenu orijentacijom šećera i fosfata. Lanac koji završava 5' ugljikovim atomom na molekuli šećera označuje se kao 5' kraj, dok se lanac koji završava 3' ugljikovim atomom naziva 3' krajem. U DNA dupleksu 5' kraj jednog lanca leži nasuprot 3' kraju drugog lanca pa imaju obrnutu orijentaciju zbog čega se kaže da su antiparalelni. Purini jednog lanca uvijek se sparuju s pirimidinima na drugom lancu: gvanin jednog lanca uvijek se sparuje s citozinom na drugom lancu, a adenin se uvijek sparuje s timinom tako da parovi baza formiraju komplementarne niti.

4.      Ponavljajući DNA nizovi

1) UZASTOPNO PONAVLJAJUĆI SLIJEDOVI DNA

Sastoje se od blokova uzastopnih ponavljanja nekodirajuće DNA. Mogu se podijeliti u tri skupine: satelitna, minisatelitna i mikrosatelitna DNA .

a) SATELITNA DNA

-sastoji se od velike serije jednostavnih ili umjereno složenih, kratkih uzastopnih ponavljanja sljedova DNA koji su transkripcijski inaktivni i grupirani oko centromera ili određenih kromosoma

b) MINISATELITNA DNA

-sastoji se od telomerične i hipervarijabilne minisatelitne DNA

TELOMERIČNA DNA- ponavljajući slijedovi DNA dugački 10 do 15kb, sastavljeni od 6 nukleotida na krajevima kromosoma

HIPERVARIJABILNA MINISATELITNA DNA- visoko polimorfna DNA duljine oko 9-24 parova baza koja se najčešće nalaze u području blizu telomeraàtehnika DNA otisaka prstiju

c) MIKROSATELITNA DNA

-sastoji se od ponavljajućih pojedinačnih, dvostrukih, trostrukih i četverostrukih nukleotidnih parova baza smještenih širom genoma àDNA mikrosateliti se rabe u fornezici i u testu određivanja očinstva

2) VISOKOPONAVLJAJUĆI RASPRŠENI SLIJEDOVI DNA

-čine približno trećinu genoma

a) KRATKI RASPRŠENI JEZGRINI ELEMENTI- SINE

-nazivaju se Alu-ponavljanja jer sadržavaju prepoznatljivo mjesto za Alu I restrikcijski enzim, mogu potaknuti nejednaku rekombinaciju

-transpozon- pokretni genetički element koji se može replicirati i svoju kopiju ugraditi na drugom mjestu u genomu

b) DUGI RASPRŠENI JEZGRINI ELEMENTI-LINE- njihova funkcija nije jasna

5.      Umnažanje/replikacija DNA

Proces kopiranja dvostruke uzvojnice DNA kromosoma. Za vrijeme staničnog ciklusa dva se lanca dvostruke uzvojnice DNA razdvajaju djelovanjem enzima DNA-helikaze pa svaki lanac DNA upravlja sintezom komplementarnog lanca DNA putem specifičnog sparivanja baza što rezultira dvama DNA-dupleksima, kćerima istovjetnima originalnoj roditeljskoj molekuli. Proces replikacije DNA naziva se semikonzervativnim zato što je samo jedan lanac svake rezultirajuće kćerine molekule iznova sintetiziran. Replikacija DNA, posredovanjem aktivnosti enzima DNA-polimeraze, odigrava se na više mjesta, poznatih kao izvori replikacije, formirajući dvokraki Y-oblik znan kao replikacijske rašlje. Sinteza komplementarnih antiparalelnih lanaca DNA obavlja se u smjeru 5' prema 3'. Vodeći lanac sintetizira se kontinuiranim procesom. Tromi lanac sintetizira se u dijelovima zvanima Okazakijevi fragmenti koji se povezuju u kontinuirani lanac posredstvom enzima DNA-ligaze. Replikacija DNA napreduje u oba smjera iz izvornog mjesta formirajući replikacijske mjehuriće. Replikacijske jedinice- nakupine koje su sačinjene od 20 do 80 izvora DNA replikacije.

6.      Mehanizmi popravka DNA

·       molekulu DNA svakodnevno oštećuju zračenja, kemijski mutageni, temperatura…

·       pojava mutacija u DNA, ako ostane nepopravljena imat će ozbiljne posljedice na pojedinca i sljedeće generacije

·       stabilnost DNA ovisi o kontinuiranom popravku DNA

·       većina mehanizama popravka uključuje cijepanje lanca DNA endonukleazom, uklanjanje oštećene regije egzonukleazom, inserciju novih baza enzimom DNA-polimerazom i lijepljenje lomova DNA-ligazom

1) direktan popravak- direktan popravak je npr. fotoreaktivacija ili direktan popravak O₆-metilgvanina uz pomoć enzima koji uklanja metilnu skupinu

2) ekscizijski popravak:

POPRAVAK IZREZIVANJEM BAZA- uklanjanje jedne krivo sparene baze

POPRAVAK IZREZIVANJEM NUKLEOTIDA- uklanjanje timinskih dimera i velikih kemijskih adukata

·       kompleksan proces koji uključuje više od 30 proteina koji uklanjaju fragmente od otprilike 30 nukleotida

3) POSTREPLIKACIJSKI POPRAVAK- potreban da bi se ispravili lomovi dvostrukih lanaca-uklanjanje lomova dvostrukih lanaca homolognom rekombinacijom ili nehomolognim povezivanjem krajeva

·       Normalno prisutni metaboliti kisika i ionizirajuće zračenje stvaraju lomove lanaca DNA. Lomovi dvostrukih lanaca uzrokuju pucanje kromosoma koje može biti letalno ako se ne ispravi.

4) POPRAVAK KRIVO SPARENIH BAZA(MMR)- ispravljanje krivo sparene baze nastale tijekom replikacije DNA

·       Stanice s neispravnim MMR-om imaju visok stupanj mutacija

-neke mutacije proizlaze iz staničnih pokušaja da toleriraju oštećenjeà primjer je translezijska DNA-sinteza u kojoj DNA-replikacijski mehanizmi premošćuju mjesta oštećenja DNA dopuštajući normalnu replikaciju DNA i ekspresiju gena nizvodno od mjesta oštećenja

-ako je DNA nepovratno oštećena nastupa stanična smrtàAPOPTOZA

7.      Kromosomi; definicija, građa, nastanak

KROMOSOMI- su nitaste strukture napravljene od proteina i molekule DNK koje služe za prijenos genomskih informacija.

Kromosomi su građeni od bjelančevina i DNA. To su tjelešca koja nalazimo u jezgri stanica. DNA pojedinog kromosoma je dugačka molekula koja je zamotana u sustavu kondenziranih zavoja. Genetička informacija sadržana je u DNA kromosoma u obliku linearnog redoslijeda baza (A,T,C,G). Kromosomi su mnogo širi od promjera dvostruke ovojnice DNA. Pakiranje DNA u kromosome uključuje nekoliko načina namatanja i preklapanja DNA. Nakon primarnog namatanja dvostruke uzvojnice DNA, slijedi sekundarno namatanje. Ono se odvija oko sferičnih histonskih „perlica“ i tako formiraju nukleosome- temeljne građevne jedinice kromatina koje se sastoje od DNA ovijene oko histonske jezge. Tercijarno namatanje je namatanje nukleosoma u kromatinska vlakna te stvaranje duge petlje na skelama od nehistonskih kiselih proteina, koje se poslije sažimaju na zbijenoj zavojnici kako bi nastao kromosom vidljiv svjetlosnim mikroskopom. Cijela struktura gradi model selenoida u kromosomskoj strukturi.

Kromosomska garnitura čovjeka: 46 kromosomaà autosomi –22 PARA SVAKI KROMOSOM NASLIJEĐEN JE OD JEDNOG RODITELJA i Gonosomi – spolni kromosomi-1 PAR SPOLNIH KROMOSOMA XX XY

S obzirom na smještenost centromere razlikujemo metacentrične (centromera u sredini), akrocentrične (centromera na kraju; nekad imaju kratke nastavke - satelite) i submetacentrične (centromera između sredine i kraja) kromosome. Centromere su sastavljene od nekoliko stotina kilobaza ponavljajuće DNA i odgovorne su za pomicanje kromosoma u staničnoj diobi. Na kraju svakog kromosoma nalaze se telomere.

8.      Struktura gena

·       Geni su osnovna jedinica nasljeđa, a nalaze se na kromosomima. Mogu biti jedinstvene sekvence DNA ili pripadati obitelji gena.

·       Obitelji gena –geni slične DNA sekvence nastali duplikacijom gena predaka nakon generacija mutacija.

·       gen je dio molekule DNA kromosoma koji diktira sintezu specifičnih polipeptidnih lanaca

·       gen je mnogo duži nego što je to potrebno za kodiranje B-globinskog proteina zbog toga što sadržava nekodirajuće interventne sljedove tj. introne koji razdvajaju kodirajuće sljedove ili egzone

·       Egzon (eksprimirani slijed) – regija gena koja se ne izrezuje za vrijeme transkripcije, čini dio zrele mRNA pa stoga određuje dio primarne strukture genskog proizvoda. Intron (interventni slijed) – nekodirajući slijed umetnut između egzona, ne određuje primarnu strukturu genskog produkta

·       Promotorska regija-sekvencija koju prepoznaje i na koju se veže RNA-polimeraza, omogućava transkripciju

·       većina ljudskih gena sadržava introne, ali broj i veličina introna i egzona su iznimno varijabilni

·       pojedinačni introni mogu biti mnogo veći nego egzoni, a za neke je pronađeno da sadržavaju kodirajuće sljedove drugih gena

·       ljudski se geni uglavnom ne preklapaju , nego su odvojeni jedan od drugog za oko 30kb, iako se neki geni HLA-kompleksa preklapaju

9.      Pseudogeni; definicija, nastanak

·       geni koji nalikuju na poznate genske strukture, ali u osnovi nisu funkcionalni

·       nefunkcionalni segmenti DNA nalik genima, nisu u mogućnosti kodirati protein

·       dugo vremena smatrani „junk DNA”

·       Novija istraživanja govore u prilog njihovoj ulozi u regulaciji transkripcije

·       Učinak na gene supresore tumorskog rasta

·       Potencijal za istraživanja novih lijekova

·       najčešće nastaju kao a) suvišne kopije funkcionalne DNA dupliciranjem gena ili pak b) mehanizmom reverzne transkripcije:

a) tijekom genske duplikacije te zatim utišani novim mutacijama u kodirajućim ili regulacijskim dijelovima

b) kao rezultat umetanja komplementarnog slijeda DNA, proizvedenog djelovanjem enzima reverzne transkriptaze na prirodno nastalom glasničkom RNA-transkriptu koji izgubi promotorski slijed nužan za ekspresiju gena

10.  Prepisivanje/ transkripcija DNA i njegova regulacija

TRANSKRIPCIJA- proces putem kojeg se genetička informacija prenosi s DNA na RNA

·       informacija pohranjena u genetičkom kodu prenosi se s gena DNA na glasničku RNA ili mRNA

·       svaka je baza u molekuli mRNA komplementarna odgovarajućoj bazi u DNA, ali uracil zamjenjuje timin u RNA

·       molekula mRNA je jednolančana, sintetizira se djelovanjem enzima RNA polimeraze II

·       u svakom određenom genu koji se prepisuje pucaju vodikove veze između dva lanca molekule DNA i samo jedan DNA lanac dvostruke uzvojnice služi kao takozvani lanac kalup( naziva se i protusmislenim lancem)

·       prepisana m RNA molekula kopija je komplementarnog lanca ili takozvani smisleni lanac DNA dvostruke uzvojnice

·       dorada RNA uključuje prekrajanje, dodavanje kape i poliadenilaciju

·       m RNA- prekrajanjeà izrezivanje introna iz mRNA i povezivanje egzona prilikom transkripcije

·       dodavanje kape- 5' kapa olakšava prijenos mRNA u citoplazmu i vezanje na ribosome, a isto tako štiti prepisanu RNA od degradacije

·       poliadenilacija- dodavanje 200 poliadenilatnih ostataka na mRNA što olakšava izlazak iz jezgre

KONTROLA TRANSKRIPCIJE

-može biti trajna ili reverzibilna i uzrokovana okolišnim čimbenicima ili genetički

-kontrola se događa putem različitih mehanizama koji uključuju ELEMENTE ODGOVORAàsignalizacijske molekule koje se vežu za regulatorne sljedove DNA, HORMONSKE JEZGRINE RECEPTOREàunutarstanični receptori i RECEPTORE ZA SPECIFIČNE LIGANDE- uključeni u proces signalne transdukcije

·       PROMOTOR-sekvencija koju prepoznaje i na koju se veže RNA-polimerazaà 2 kategorije: oni koji sadržavaju TATA-slog i one bogate GC-om

·       Za regulatorne elemente promotorske regije kaže se da su cis-djelujući jer utječu na ekspresiju susjednog gena, dok su transkripcijski čimbenici koji djeluju na obje kopije gena svakog kromosoma trans-djelujući

·       POJAČIVAČI-slijed DNA koji pojačava transkripcijsku aktivnostà GC i CAAT-slogovi

·       UTIŠIVAČI- negativni regulatori transkripcije koji je inhibiraju

OGRANIČAVAJUĆI DIJELOVI-kratki slijedovi DNA koji zaustavljaju ili inhibiraju utjecaj regulatornih elemenata susjednih gena

11.  Genetički kod

GENETIČKI KOD- tripleti DNA nukleotida koji kodiraju za različite aminokiseline proteina

- Kombinacija od tri nukleotida ili triplet nukleotidnih baza najmanja je jedinica koja nosi informaciju, odnosno kodira za jednu aminokiselinu

-KODON- triplet dušičnih baza u mRNA koji kodira određenu aminokiselinu, svaki je tripletni kodon slijed koji kodira specifičnu aminokiselinu i genetički kod se ne preklapa

-OKVIR ČITANJA- redoslijed tripleta nukleotida u kodonu gena koji se prevode u aminokiseline proteina

- Genski je kod skoro univerzalan i jednak je gotovo u svih organizama (od bakterija i virusa do čovjeka). Budući da su u genskom kodu 64 tripleta, kod je degeneriran jer nekoliko tripleta kodira za istu aminokiselinu

- Degeneriranost koda se odnosi na variranje trećeg slova koda, odnosno kodona (mRNA)

- Degeneriranost koda je zapravo prednost za živa bića, jer kod djeluje kao svojevrsni pufer za mutacijske događaje. To je rezultiralo tzv. tihim mutacijama, promjenama koda koje ne izazivaju nikakvu promjenu u aminokiselinskom slijedu proteina.

-ANTIKODON- komplementarni triplet na tRNA na koju se veže određena aminokiselina

-završetak translacije mRNA signaliziran je jednim od triju STOP ili TERMINACIJSKIH KODONA- jedan od triju kodona UAA, UAG, UGA koji daje znak za zaustavljanje sinteze proteina

12.  Prevođenje/translacija DNA poruke na ribosomima

TRANSLACIJA- prijenos genetičke informacije s mRNA na protein

Prevođenje počinje uvijek na kodonu za metionin (AUG) (inicijacijski kodon). Stop kodoni su UAA, UAG, UGA i njima završava translacija. mRNA prenosi se iz jezgre u citoplazmu gdje se veže na ribosome koji su mjesto sinteze proteina. U ribosomima mRNA formira kalup za proizvodnju specifičnih sljedova aminokiselina određenog polipeptida. U ovaj proces uključene su transportne RNA ili kraće tRNA. Uloga tRNA je prijenos aminokiselina do ribosoma. Aminokiseline koje tRNA donosi do ribosoma međusobno se spajaju peptidnim vezama dok ne nastane odgovarajući peptid. Svaka tRNA ima tri nukleotidne baze koji se zovu antikodon, a komplementarni su kodonu mRNA. Svaki je antikodon specifičan za određenu aminokiselinu. Jedna mRNA se obično prepisuje na mnogo ribosoma istovremeno, pa paralelno nastaje mnogo istovrsnih polipeptidnih lanaca. Takva nakupina ribosoma se naziva poliribosom ili polisom.

Translacija se događa u tri faze:

·       inicijacija - proces prevođenja genske poruke u proteinski lanac

·       longacija - proces povećanja proteinskog lanca, stvaranje peptidnog tijela i premještanje,

·       terminacija - završetak sinteze proteinskog lanca i odvajanje od ribosoma

13.  Stvaranje i struktura proteina

SINTEZA PROTEINA

Sinteza proteina događa se u dva koraka, koje nazivamo transkripcija (prepisivanje) i translacija (prevođenje). Transkripcija je proces putem kojeg se genetička informacija prenosi s DNA na mRNA, a događa se u jezgri stanice. Na mjestu gdje se nalazi gen koji se prepisuje pucaju vodikove veze između dva lanca molekule DNA te jedan od lanaca služi kao kalup za sintezu mRNA. Genetska uputa prepisuje se prema pravilu komplementarnosti. Uloga molekule mRNA je prijenos genetske upute iz jezgre do citoplazme gdje se veže za ribosome koji su mjesto sinteze proteina. Translacija je prijenos genetičke informacije s mRNA na protein. U ovaj proces uključene su transportne RNA ili kraće tRNA. Uloga tRNA je prijenos aminokiselina do ribosoma. Aminokiseline koje tRNA donose do ribosoma međusobno se spajaju peptidnim vezama dok ne nastane odgovarajući peptid. Uz mRNA i tRNA u sintezu proteina uključena je i ribosomska RNA (rRNA) koja zajedno s proteinima izgrađuje ribosome.

STRUKTURA

Struktura proteina organizirana je na četiri razine:

1. Primarna struktura proteina podrazumijeva vrstu i redoslijed aminokiselina povezanih peptidnim vezama.

2. Sekundarna struktura proteina je prostorna građa polipeptidnog lanca nastala zbog međumolekulskih vodikovih veza između peptidnih skupina

a) α-uzvojnica nastaje stvaranjem vodikovih veza unutar istog lanca,

b) ß-nabrana ploča nastaje kada se vodikove veze stvaraju između dva lanca (paralelna ili antiparalelna)

3. Tercijarna struktura proteina daje prostorni razmještaj i međusoban odnos vrlo udaljenih aminokiselina u lancu. 

4. Kvaterna struktura proteina se odnosi na proteine građene od više polipeptidnih lanaca te definira međusobni prostorni razmještaj tih lanaca.

14.  Postranslacijske modifikacije- definicija

-različite modifikacije proteina nastale nakon sinteze

-mnogi proteini prije nego dostignu normalnu strukturu ili funkcijsku aktivnost, prolaze postratranslacijsku modifikaciju aminokiselina bočnog lancaàhidroksilacija, metilacija, dodavanje ugljikohidratnih ili lipidnih skupinaàglikolizacija, ili proteolitičko cijepanje polipeptida (npr. pretvorba proinzulina u inzulin)

- poremećena posttranslacijska modifikacija- razvoj nasljednih poremećja

-posttranslacijska modifikacija zajedno s lokalizacijskim slijedom u novosintetiziranom polipeptidu rezultira transportom na specifičnu lokaciju u stanici ili sekrecijom iz stanice

15.  Genotip i fenotip- definicije

·       GENOTIP- genetička konstitucija pojedinca, tj. aleli na specifičnom genskom lokusu.

·       Varijante istoga gena nazivamo alelima.

·       Odnosi među alalelima: potpuna dominacija, nepotpuna dominacija i kodominacija

·       Geni koji određuju određena obilježja mogu biti dominantni ili recesivni. U jedinke koja je naslijedila i dominantni i recesivni alel, obilježje koje je određeno dominantnim alelom dolazi do izražaja u fenotipu.

·       FENOTIP- izgled(fizički, biokemijski ili psihički) pojedinca koji nastaje interakcijom okoline i genotipa

·       Fenotip je rezultat međudjelovanja između genotipa i okoline. Kao takav, on ne izražava konstantno svojstvo organizma, već može tijekom života i razvoja jedinke, podlijegati promjenama izazvanima unutar. i izvanjskim utjecajima

·       Nadalje, u fenotipu se ne očituju sve naslijeđene mogućnosti genotipa jer su neke od njih rezultat latentnih, recesivnih ili inhibiranih gena.

·       Standardni fenotip zove se divlji fenotip, a taj se razlikuje od tzv. mutiranih fenotipova, koji su rezultat nasljednih promjena genotipa nastalih mutacijom.

·       KORELACIJA GENOTIPA I FENOTIPA-povezanost određenog gena s određenim fenotipskim karakteristikama

16.  Monogensko /Mendelsko nasljeđivanje

·       Mendelski tip nasljeđivanja-nasljeđivanje koje slijedi zakone segregacije(cijepanja) i neovisne kombinacije koje je predložio sam Mendel

·       Mendelski tip nasljeđivanja odnosi se na nasljeđivanje osobina/svojstava/bolesti uvjetovanih alternirajućim alelima na jednom genskom lokusu.

·       Alel-različite varijante istog gena

·       Lokus- mjesto koje zauzima gen na kromosomu

Više od 16.000 svojstava ili poremećaja u ljudi pokazuje monogensko ili mendelsko nasljeđivanje u koje je uključen samo jedan gen.

Za osobinu ili poremećaj koji su određeni jednim genom na autosomu kažemo da pokazuju autosomno nasljeđivanje, dok za osobine ili poremećaje određene genom na spolnim kromosomima kažemo da pokazuju spolno vezano nasljeđivanje.

Obično se utvrdi da se određeno stanje ili bolest u obitelji nasljeđuje mendelskim na temelju analize obiteljskog stabla ili se postavi dijagnoza bolesti za koju se zna da se nasljeđuje na ovaj način, s tim da podatci dobiveni obiteljskom anamnezom nisu od velike koristi, jer se bolest javila prvi puta u obitelji ili obitelj nije informativna.

Autosomno dominantno (AD) nasljeđivanje

• Primjer bolesti -neurofibromatoza

• Za razvoj bolesti dovoljna je mutacija u samo jednom od dva alela jednog gena

 • Oboljela osoba je heterozigot

 • Rizik prijenosa bolesti na potomstvo od strane bolesne osobe je 50 %

• Obolijevaju podjednako muškarci i žene

• Vertikalan obrazac nasljeđivanja

 • Varijabilna ekspresija bolesti

 • Varijabilna penetrantnost iz generacije u generaciju

Autosomno recesivno (AR) nasljeđivanje

• Primjer bolesti- albinizam

• Za razvoj bolesti potrebna je promjena u oba alela jednog gena

• Oboljela osoba je homozigot

 • Roditelji su u pravilu zdravi

• Nerijetko bolest prisutna u braće i sestara

• Rizik prijenosa bolesti na potomstvo je 25 %

• Bolest se nasljeđuje neovisno o spolu

 • Horizontalan obrazac nasljeđivanja

 • Često prisutan konsangvinitet u obitelji

X vezano recesivno nasljeđivanje

• Primjer bolesti: hemofilija

 • Obolijevaju samo muška djeca

 • Žene su prenositeljice bolesti

 • Rizik prijenosa na potomstvo iznosi 50 %

X vezano dominantno nasljeđivanje

• Rijetki poremećaji

 • Zahvaćaju muškarce i žene

• Muškarci su jače zahvaćeni u odnosu na žene

 • Zahvaćeni muškarci prenose bolest samo kćerima

• Zahvaćene žene heterozigoti prenose bolest na ½ svoje djece

• Zahvaćene žene homozigoti prenose bolest na svu svoju djecu

17.  Poligeni način nasljeđivanja, definicija, obilježja, primjer

POLIGENSKO (kvantitativno) NASLJEĐIVANJE- genetički doprinos etiologiji nekog poremećaja koji uzrokuju i genetički i okolišni čimbenici

·       Kumulacijski/aditivni učinak većeg broja različtih gena od koji svaki ima relativno mali učinak na fenotip (maior i minor geni)

·       Učinak svakog pojedinog gena na razvoj nekog poligenskog obilježja se teško može mjeriti te se u pravilu izražava kao kontinuirana varijabla

·       Poligenska obilježja pokazuju kontinuiranu distribuciju (krivulja oblika zvona).

·       Jednak učinak proizvodi više gena.

·       Poligensko nasljeđivanje također se naziva kumulativno nasljeđivanje jer fenotip ovisi o broju prisutnih dominantnih alela.

·       Teško je predvidjeti fenotip zbog složenog obrasca poligenog nasljeđivanja.

·       Poligensko nasljeđe se statistički analizira procjenom populacijskih parametara.

POLIGENSKO NASLJEĐIVANJEàboja kože

·       Boja kože varira u kontinuiranom gradijentu od svijetle do tamne i ne može se kvantificirati

·       Boja kože ovisi o pigmentu melaninu.

·       Crna crna (sa svim dominantnim alelima (DD) imala bi najveću količinu melanina.

·       Svijetla boja sa alelima (dd) ima zanemarivu količinu melanina.

POLIGENSKA OBILJEŽJA

·       Poligenska obilježja su uvjetovana aktivnošću više gena lociranih na istom ili različitim kromosomima.

·       Utjecaj okoline može, ali ne mora biti prisutan.

·       Ne slijede Mendelove obrasce nasljeđivanja

·        Poligenska obilježja: boja kože, kose, boja očiju

-MULTIFAKTORSKO NASLJEĐIVANJE-način nasljeđivanja uvjetovan interakcijom više alela koji se obično nalaze na različitim kromosomima , dakle nasljeđuju se poligenski, uz znatan utjecaj okoline na njihovu ekspresiju

Što naslijeđujemo multifaktorski ?

● Karakterne osobine, rast, visinu, građu tijela

● Najčešće bolesti: astma, dijabetes, karcinom, depresija, shizofrenija, autizam, koronarna bolest (infarkt srca)

18.  Vrste mutacija i njihove posljedice na sintezu proteina

VRSTE MUTACIJA:

1. SUPSTITUCIJE

2. DELECIJE

3. INSERCIJE         

Prema učinku na strukturu proteina- polipeptidni slijed:

1. SINONIMNE- TIHE MUTACIJE

-mutacija ne mijenja polipeptidni produkt proteina

-supstitucija jednog para baza često će rezultirati drugim tripletom koji kodira istu aminokiselinu bez utjecaja na svojstva nastalog proteina

2. NE-SINONIMNE (mutacija dovodi do promjene u kodirajućem polipeptidu):

MISSENSE- MUTACIJE KRIVOG SMISLA

-supstitucija jednog para baza može dovesti do kodiranja različite aminokiseline i sinteze pogrešnog proteina

-NEKONZERVATIVNA SUPSTITUCIJA-mutacija koja kodira za aminokiselinu kemijski različitu od normalne, a kao posljedica toga nastaje protein izmijenjene struktureà može uzrokovati ukupnu redukciju ili čak potpun gubitak biološke aktivnosti

-KONZERVATIVNA SUPSTITUCIJA-supstitucija jednog para baza koja, iako rezultira ugradnjom različite aminokiseline, zbog kemijske srodnosti ne mijenja funkciju

NONSENSE- BESMISLENE MUTACIJE

-supstitucija koja dovodi do stvaranja jednog stop kodona uzrokovat će prerani završetak translacije peptidnog lanca

-BESMISLENO POSREDOVAN RASPAD- oblik RNA nadzora kojim se mRNA transkript koji sadržava nezreli terminacijski kodon najčešće degradira

FRAMESHIFT- MUTACIJE POMAKA OKVIRA ČITANJA

-ako mutacija uključuje inserciju ili deleciju nukleotida koja nije višekratnik broja 3 to će poremetiti okvir čitanja

-većina rezultira preranim stop-kodonom nizvodno od mutacije

19.  Uzroci nastanka mutacija

Mutagen uzrokuje promjenu ili oštećenje u molekuli DNA, što dovodi do promjene kodirajućega slijeda nukleotida.

Uzroci nastanka:

KEMIJSKI ČIMBENICI- npr. alkaloidi, peroksidi, formaldehid

·       Oksidirajuća sredstva, općenito poznata kao slobodni radikali, tvari su koje mogu kemijski modificirati nukleotide tako da mijenjaju njihovu sposobnost sparivanja baza.

·       dioksin se interkalira između parova baza, narušavajući cjelovitost spirale DNA

FIZIKALNI ČIMBENICI- npr. ionizirajuće i ultraljubičasto zračenje

Djelovanje ultraljubičastog (UV) svjetla na kožu:

·       Mehanizam uključuje hidrolizu citozinske baze u hidratni oblik, uzrokujući pogrešno spajanje baze s adeninom tijekom sljedećeg kruga replikacije gdje se zamjenjuje timinom

·        Iznimno visoka stopa ove mutacije zabilježena je u tumorima kože

·       UV svjetlo također uzrokuje stvaranje kovalentnih veza između susjednih pirimidinskih baza na DNA lancu, što rezultira stvaranjem pirimidinskih dimera.

·       Ionizirajuće zračenje izaziva dvolančane lomove u DNA

·       Za razliku od UV svjetla, ovaj oblik zračenja dobro prodire u tkivo, pa može uzrokovati mutacije bilo gdje u tijelu

20.  Somatske mutacije- definicija i primjer

Somatske mutacije su promjena u DNK osobe koja se događa nakon začeća u bilo kojoj stanici koja nije zametna stanica. Somatske mutacije ne prelaze s roditelja na njihovu djecu (nisu nasljedne) i događaju se sporadično ili nasumično, bez mutacije koja postoji u obiteljskoj povijesti osobe.

Somatske mutacije događaju se u tjelesnim stanicama i mogu drastično utjecati na organizam. Nakupljanje somatskih mutacija u nekom tkivu uzrokuje nefunkcionalnost organa i razvoj tumora. Budući da se somatske mutacije javljaju samo u nekim stanicama one rezultiraju tzv. mozaicizmom tkiva (npr. neki primjeri mozaičnosti šarenice oka čovjeka (smeđe oko s plavim dijelovima) rezultat su somatske mutacije).

PRIMJER: McCune-Albright sindrom

McCune-Albrightov sindrom je rijedak genetski poremećaj koji se prvobitno prepoznao po fibroznoj poliostotskoj displaziji, preuranjenog puberteta i mrlja boje bijele kave.

 ● Uzrok McCune-Albrightovog sindroma je spontana post-zigotska missense mutacija gena GNAS tijekom embriogeneze.

● GNAS kodira dio alfa podjedinice G-signalnog kompleksa koji se nalazi u više vrsta tkiva, uključujući kosti, kožu i endokrina tkiva.

● Mutacija je raspoređena u mozaičnom uzorku, a prisutni znakovi i simptomi ovise o vremenskom okviru kada se mutacija dogodi.

21.  Gonadne mutacije- definicija i primjer

Gonadne mutacije javljaju se u reproduktivnim stanicama roditelja (jajašce ili spermija). Ove mutacije mijenjaju genetski materijal koji dijete dobiva od roditelja. Gonadne mutacije možete naslijediti od bilo kojeg roditelja.

U spolnim stanicama, prenose se na potomstvo (osim ako ne utječu na fertilnost ili preživljenje u odrasloj dobi); Preduvjet evolucije, procesom prirodne selekcije se u populaciji nakupljaju mutacije koje omogućuju bolju prilagodbu uvjetima okoliša i time utječu na bolje preživljavanje jedinki koje ih prenose i na sljedeće generacije (genetička varijabilnost vrste)

PRIMJER: Cistična fibroza

22.  Autosomno dominantno nasljeđivanje (osnovni postulati i primjer bolesti)

U AD bolestima oboljevaju heterozigoti, tj. dovoljna je mutacija u samo jednom alelu da se bolest očituje ili djelomično ili u potpunosti. Takav heterozigot prenijet će svojstvo ili bolest na svoje potomstvo u 50% slučajeva, bez obzira na spol.

Varijabilnost ekspresije, odnosno različit stupanj izraženosti bolesti, posebno je karakteristična za AD nasljeđivanje. Ponekad bolest može biti tako blago izražena da su neophodni vrlo detaljan klinički pregled, te biokemijska, radiologijska ispitivanja kako bi se bolest dokazala. Nerijetko roditelji imaju blažu kliničku sliku bolesti, neopaženo dolaze u reprodukcijsko razdoblje, pa se tek preko djece koja imaju teži oblik bolesti otkrije da su i oni zahvaćeni. Neke AD bolesti očituju se u kasnijoj životnoj dobi.

Penetrantnost definiramo kao udio obvezatnih nositelja genske mutacije u obiteljskom stablu koji ne pokazuje znakove bolesti. Ona može varirati od potpunog nedostatka do potpune prisutnosti.

Plejotropije - sposobnosti da se genski poremećaj očituje u različitoj mjeri u različitim tkivima

U obiteljskom stablu u AD bolestima nalazimo tzv. vertikalni tip nasljeđivanja, odnosno prijenos “s koljena na koljeno” bez obzira na spol.

PRIMJER: Osteogenesis imperfecta- pitanje 30.

23.  Autosomno recesivno nasljeđivanje (osnovni postulati i primjer bolesti)

U AR bolestima oboljevaju homozigoti, odnosno potrebna je mutacija u oba alela gena za razvoj bolesti. U obiteljskom stablu nalazimo horizontalan obrazac nasljeđivanja tj. zahvaćene su osobe iste generacije, braća i sestre, dok su oba roditelja zdravi nosioci mutacije u jednom od genskih alela.

Bolest se u pravilu ne prenosi na dalje potomstvo, jer će djeca zdravi heterozigotni nositelji najčešće stupiti u brak sa zdravim homozigotom.

Rizik za AR bolesti se povećava ukoliko su osobe u krvnom srodstvu, jer dijele veći broj zajedničkih gena, pa i mutacija.

POJAM DVOSTRUKOG HETEROZIGOTA:

·       Osoba ima mutacije na 2 različita genska lokusa za isti poremećaj

·       Razlog- roditelji nositelji mutacija za različite lokuse

POJAM SLOŽENOG HETEROZIGOTA:

·       Osoba ima dvije različite mutacije na istom lokusu

·       Većina oboljelih s autosomno recesivnim bolestima

·       Rjeđe, oboljele osobe su homozigoti za isti lokus

Najčešća AR bolest u bijele rase je cistična fibroza.

PRIMJER: CISTIČNA FIBROZA

-najčešća nasljedna bolest bijele rase

-učestalost 1 na 3 500 djece

-najčešće obolijevaju djeca zdravih roditelja

-najslijeđuje se autosomno recesivno

-genetička podlogaàmutacija u CFTR genu

KLINIČKA SLIKA

·       Kronična plućna bolest i kronična polipoza nosa,

·       Sinusitis

·       Insuficijencija pankreasa, mekonijski ileus

·       Distalna crijevna opstrukcija

·       Bilijarna opstrukcija s progresijom u cirozu

·       Sterilnost muškaraca zbog nerazvijenosti sjemenovoda

·       Sterilnost zbog opstrukcije sjemenovoda

U kojoj dobi se javlja bolest?

• Dojenačka dob- gastrointestinalni simptomi

• Dob malog djeteta- dišni i gastrointestinalni simptomi

• Adolescenti – dišni i gastrointestinalni simptomi

• Odrasla dob- nerijetko asimptomatski, detekcija u sklopu obrade neplodnosti

Kako se bolest dijagnosticira?

• KLINIČKA SLIKA

• ZAHVAĆENOST KARAKTERISTIČNIH ORGANSKIH SUSTAVA

• ANALIZA KLORIDA U ZNOJU

• ODREĐIVANJE ENZIMA PANKREASA- FEKALNA ELASTAZA U STOLICI

• ANALIZA POTENCIJALA NOSNE SLUZNICE

• MOLEKULARNO GENETIČKA POTVRDA DIJAGNOZE

Komplikacije

• Česte infekcije/kolonizacije rezistentnim mikroorganizmima

• Oslabljena plućna funkcija

• Deformiteti kostura

• Promjene po koži

• Psihičke smetnje

• Zastoj u rastu i spolnom razvoju

• Znatno ometena kvaliteta života

Liječenje

• Doživotna nadoknada enzima pankreasa

• Agresivna potporna terapija plućne bolesti; antibiotici, inhalacijska terapija, mukolitici

• Nadoknada vitamina topljivih u mastima

• Nadoknada minerala

• Transplantacija pluća

• Genska terapija

24.  Novorođenački probir

Sustav organiziranog traganja za nekim prirođenim bolestima u sve novorođenčadi određene populacije s ciljem njihovog prepoznavanja prije nego izazovu posljedice po zdravlje djeteta.

Novorođenački probir je složen program jer uključuje:

·       pažljiva procjena bolesti koje se uključuju u program probira

·       organizacija i provođenje prikupljanja uzoraka

·       specifične laboratorijske testove kojima se otkrivaju bolesti uvrštene u novorođenački probir

·       tumačenje nalaza

·       obavještavanje obitelji i zdravstvenih službi o rezultatima testa

·       praćenje bolesnika

·       trajno vrednovanje programa probira

Glavna mjerila za uključivanje bolesti u program novorođenačkog probira: ograničena mogućnost ranog prepoznavanja bolesti prije nego bolest nanese štetu po zdravlje, lječivost, postojanje odgovarajućeg dovoljno specifičnog i osjetljivog testa, prihvatljivi troškovi…

Kako se provodi novorođenački probir iz suhe kapi krvi?

1)    indentificiranje pacijenta

2)    priprema pribora za vađenje krvi

3)    utopljavanje mjesta uboda (prokrvljivanje)

4)    denzifekcija

Programi su uvedeni za fenilketonuriju, galaktozemiju i kongenitalnu hipotireozu. U svim ovim poremećajima rano liječenje može dramatično spriječiti razvoj duševnog zaostajanja. Probir za nekoliko drugih bolesti provodi se selektivno u različitim centrima.

FENILKETONURIJA: Gunthriejev test - test probira, provodi se na malom uzorku krvi dobivenom iz pete novorođenčeta u dobi od 7 dana. Djeca se rode bez znakova bolesti. S vremenom postaju nepovratno zaostala u psihomotoričkom razvoju, često imaju epilepsiju i različite druge neurološke simptome i znakove bolesti. Odstupajući rezultat dalje se istražuje ponavljanim određivanjem razine fenilalanina iz uzorka venske krvi. Dijeta siromašna fenilalaninom može spriječiti teško duševno zaostajanje.

GALAKTOZEMIJA: zahvaća jedno od 50 000 novorođenčadi i obično se očituje povraćanjem, letargijom i teškim metaboličkim kolapsom unutar prva 2 do 3 tjedna života. Novorođenački probir temelji se na prilagodbi Gunthriejeva testa s naknadnom potvrdom specifičnim enzimskim testom. Rano uvođenje odgovarajuće dijete može spriječiti razvoj ozbiljnih komplikacija kao što su katarakta, zatajenje jetara i razvojno zaostajanje.

KONGENITALNA HIPOTIREOZA: test se temelji na ispitivanju tiroksina ili tireoid-stimulirajućeg hormona, zahtijeva doživotno nadomjesno liječenje tiroksinom koje iznimno uspješno sprječava razvojne probleme povezane s kretenizmom, urođeni manjak hormona štitnjače nastaje uslijed nerazvijene štitnjače ili pak manjka enzima koji sintetiziraju hormone štitnjače, učestalost 1 na 4000 djece

25.  Probir na slušno oštećenje

Slušno oštećenje

• Najčešći senzorni poremećaj

• Rano, prirođeno oštećenje sluha nepovoljno djeluje na razvoj govora i spoznajnih procesa

• Zakašnjela habilitacija sluha uzrokuje zastoj govora i poteškoće u komunikaciji

PROBIR NA SLUŠNO OŠTEĆENJE:

-dijete prolazi univerzalni novorođenački probir

-U rodilištu se provodi Sveobuhvatni Probir Novorođenčadi na Oštećenje Sluha (SPNOS)

-u Zdravstvenoj knjižici djeteta je radi toga uvedena i posebna rubrika u koju se upisuje nalaz provjere sluha u djeteta

Provjera sluha obavlja se ispitivanjem otoakustičke emisije:

-jednostavna, brza i objektivna metoda, uz visoku osjetljivost i specifičnost

- ispituje se funkcija osjetnih stanica pužnice, s obzirom da jedino zdrava pužnica daje odgovor

-dok dijete spava u zvukovod se postavlja mala sonda, nakon čega se daje niz tihih zvukova, a aparat automatski, nakon kraćeg vremena pokazuje rezultat.

• Ako je odgovor prisutan na oba uha, ispitivanje je završeno.

• Ako ga nema, ispitivanje se ponavlja nešto kasnije ili drugi dan.

Zašto OAE može biti odsutna?

 • Ako odgovor izostane na jednom ili na oba uha, potrebno je ponoviti provjeru sluha.

• Najčešći razlog za ponavljanje pretrage tj. izostanaka odgovora jest mehanička zapreka u zvukovodu ili srednjem uhu, a ne trajno i nepopravljivo oštećenje sluha.

26.  X- vezano nasljeđivanje (osnovni postulati i primjeri bolesti)

1) X-vezano recesivno nasljeđivanje

Majka koja ima mutaciju u jednom X kromosomu (heterozigotna nositeljica) prenijet će mutaciju na polovicu sinova (bolesni hemizigoti) i polovicu kćeri koje će biti zdrave nositeljice. Sve kćeri oboljelog oca biti će nositeljice mutacije, a sinovi će biti zdravi. U obiteljskom stablu opazit ćemo da su bolesni samo muškarci po majčinoj liniji, odnosno da nema nikada prijenosa s oca na sina. Velik broj bolesti s duševnim zaostajanjem nasljeđuje se spolno vezano, a također i neke važni endokrinologijski i metabolički poremećaji.

Nositeljice X-vezane recesivne bolesti mogu ponekad i same pokazivati znakove bolesti što je rezultat nasumične inaktivacije jednog od X kromosoma. Zbog inaktivacije žene su na neki način mozaici jer u dijelu stanica imaju inaktiviran normalni, a u dijelu stanica mutirani X kromosom. Ukoliko je inaktivirano više zdravih kromosoma, nositeljica će pokazivati simptome bolesti. Ako nositeljice nemaju simptoma koji bi bili vidljivi na kliničkoj ili/i biokemijskoj razini, ponekad je u nedostatku molekulskih testova teško reći je li riječ o novoj mutaciji ili mutaciji naslijeđenoj od majke. Taj nam je podatak važan u genetičkom informiranju, jer značajno mijenja veličinu rizika. Rizik da je majka nositeljica može se procijeniti na temelju pretpostavke da mutacija nastaje u jednom od tri X kromosom (dva majčina i jednom od oboljelog sina). Iz toga proizlazi da je rizik da je majka nositeljica 2/3. Rizik da je riječ o novoj mutaciji to je veći što je bolest teža (Haldaneov zakon).

PRIMJER: DMD ( DUCHENNEOVA MIŠIĆNA DISTROFIJA )

• Prvi simptomi bolesti javljaju se u ranome djetinjstvu

•  Slabost proksimalne skupine mišića

•  Brzoprogresivni tijek bolesti

KLINIČKA SLIKA

• Usporen tijek usvajanja motoričkih obrazaca u ranoj životnoj dobi

• Smetnje hoda, hod na prstima

• Proksimalna mišićna slabost najizraženija u dobi 3-4 godine

• Zamaranje prilikom uobičajenih aktivnosti

• Poteškoće razvoja govora i učenja

TIJEK BOLESTI

• Većina oboljelih do dobi 12 godina završi u kolicima

• Bolest zahvaća i srčani mišić pri čemu se prvi simptomi srčane bolesti javljaju oko šeste godine života i kasnije

• Do dobi 18 godina gotovo svi oboljeli razviju kardiomiopatiju dilatativnog tipa

• Zahvaćanje srčanog mišića vodeći uzrok smrti kod oboljeli

DIJAGNOZA

• Klinička slika, abnormalan nalaz mišićnih enzima, potvrda genetičkim testiranjem

• Rjeđe dijagnoza se postavlja biopsijom mišića i imunohistokemijskim bojanjem u slučaju negativnog nalaza genetičkog testiranja

LIJEČENJE

• Kortikosteroidna terapija

• Mehanizam djelovanja- stabilizacija mišićne membrane, pojačanje mišićne funkcije, usporavanje tijeka bolesti

• Prednizon

• Deflazacort (manje nuspojava)

• Terapija izbora za djecu od 5-15 godina

2) X vezano dominantno nasljeđivanje

U ovom obliku nasljeđivanja također nema prijenosa bolesti s oca na sinove, a sve kćeri oboljelog oca će oboljeti. Oboljele žene prenose bolest na polovicu svojih sinova i polovicu kćeri. Zbog lajonizacije oboljele žene mogu imati blaži oblik bolesti.

Ako obratimo pozornost na potomke zahvaćenih muškaraca, opazit ćemo da nema oboljelih sinova, a da su sve kćeri bolesne. Nerijetko, muški spol je teško zahvaćen te plodovi završavaju letalno in utero ili neposredno pri porodu. Opazit ćemo kod oboljelih žena veći broj spontanih pobačaja, a sva živorođena muška djeca bit će zdrava. Uočit ćemo i višak ženske djece. Dvije trećine djece biti će žensko, a od toga će biti bolesna polovica (trećina djece oboljele žene). Ipak, u praksi kod težih bolesti obično opažamo sporadične slučajeve djece rođene od zdravih roditelja

Primjer: Rettov sindrom

27.  Rettov sindrom

• Poremećaj uzrokovan mutacijama u MECP2 genuà MECP2- klasični Rett sindrom

• Klinička slika kod ženske djece varira od klasičnog oblika Rettovog sindroma do blagih intelektualnih poteškoća

• Kod muške djece klinička slika varira od teške rane encefalopatije koja završava ranom smrću do slike umjerene/ teške mentalne retardacije u starijoj dobi

• Prevalencija se kreće od 1 na 10 000 do 1 na 20 000

RETT SINDROM- KLASIČNI OBLIK

• Djeca se rađaju zdrava i uredno razvijaju prvih 6 mjeseci

• U razdoblju nakon 6 mjeseci života do dobi 18 mj, ova djeca gube ranije stečene vještine ( motoričke- sjedenje, kontrola glave), slabo napreduju na težini i tjelesnom rastu, bilježi se smanjenje rasta glave, sniženje mišićnog tonusa ( hipotonija)

• Razvoj stereotipnih pokreta rukama ( pranje ruku), poremećaj hoda, gubitak govora

• Razvoj kliničke slike autizma

• Epilepsija u skoro 80 % oboljelih

• Poremećaj disanja, razvoj apnea ( eizode prestanka disanja)

• Poremećaj srčanog ritma

• Smrt

• Jedno od vodećih obilježja Rett sindroma, pad brzine rasta opsega glave već od dobi 2-3 mj

• Smanjenje volumena mozga

ATIPIČNI RETT SINDROM

• Blaža klinička slika

• Nerijetko prisutne poteškoće učenja, slabije razvijen govor

• Psihijatrijska stanja u kasnijoj dobi

RETT SINDROM MUŠKI SPOL

• Teška neonatalna encefalopatija, najčešći fenotip u oboljelih muškaraca, abnormalni mišićni tonus, nevoljni pokreti, teško lječivi epileptički napadaji, krize disanja

• Smrt često nastupa prije navršene druge godine života.

• Rjeđe, teško nesindromsko intelektualno zaostajanje

• Klinička slika parkinsonizma- poremećaj pokreta, makroorhizam ( uvećani testisi) i intelektualno zaostajanje- tzv. PPM-X sindrome

RETT SINDROM- LIJEČENJE

• Uglavnom simptomatsko i usmjereno je na optimizaciju sposobnosti pojedinca korištenjem multidisciplinarnog pristupa koji bi trebao uključivati i psihosocijalnu podršku članovima obitelji.

• Risperidon može pomoći u liječenju agitacije/nemira; melatonin može ublažiti poremećaje spavanja.

• Liječenje epilepsije gastroezofagealnog refluksa, skolioze, produljenog QTc intervala i spasticiteta prema standardnoj njezi.

28.  Dinamičke mutacije- definicija i primjer bolesti

Oblik mutacija u kojima prijenosom iz generacije u generaciju dolazi do postupnog, najčešće o spolu ovisnog širenja trinukleotidnih tripleta, nazivaju se dinamičke mutacije

·       Mutacije uzrokovane povećanim brojem ponavljanja određenog DNA slijeda.

·       Najčešće trinukleotidna ponavljanja, rjeđe kvadri i petnukleotidna

U nekim bolestima opažena je i pojava izražene nestabilnosti DNA koja se očituje kroz ekspanziju tripleta nukleotida prilikom prijelaza iz generacije u generaciju.

Dosad je otkriveno jedanaest genskih lokusa odgovornih za devet pretežno neurodegenerativnih bolesti kod kojih se javlja ovaj oblik nasljeđivanja.

ANTICIPACIJA-tendencija da se neke autosomno dominantne bolesti javljaju u sve ranijoj dobi i/ili da se javljaju u sve težem obliku u svakoj sljedećoj generaciji

PRIMJER: sindrom fragilnog X

Najčešći nasljedni uzrok intelektualnih poteškoća i autizma

·       Učestalost 1 na 4000 muške

·       1 na 8000 ženske djece

·       Genetičku osnovu poremećaja čine abnormalan broj CGG ponavljanja u FMR1 genu

KLINIČKA SLIKA SINDROMA FRAGILNOG X-A KOD MUŠKARACA

·       RAZVOJNO ZAOSTAJANJE/ INTELEKTUALNE POTEŠKOĆE

·       DISMORFIJA- IZUDŽENA GLAVA, VELIKE, ODSTOJEĆE UŠKE

·       POREMEĆAJ U RAZVOJU GOVORA I JEZIKA

·       AUTIZAM

·       SMETNJE PONAŠANJA

·       ADHD

·       ANKSIOZNOST/DEPRESIJA

·       AGRESIVNOST, IMPULZIVNOST

KLINIČKA SLIKA SINDROMA FRAGILNOG X-A KOD ŽENA S PUNOM MUTACIJOM

● INTELEKTUALNE POTEŠKOĆE

● GRUBLJE CRTE LICA

● SMETNJE PONAŠANJA

● PSIHIJATRIJSKE BOLESTI

● OVAROMEGALIJA- UVEĆANJE JAJNIKA

KLINIČKA SLIKA KOD OSOBA S PREMUTACIJOM

● Sindrom tremor/ataksija povezan s X-om (FXTAS)

● preuranjeno zatajenje jajnika (POI) u žena

DIJAGNOSTIKA SINDROMA FRAGILNOG X-A

·       ODREĐIVANJE METILACIJSKOG STATUSA METODAMA TEMELJENIMA NA PCR-U ( LANČANA REAKCIJA POLIMERAZE)

·       NAJČEŠĆE KORIŠTENA METODA JE MS- MLPA

·       SEKVENCIRANJE FMR1 GENA- RIJETKO KORIŠTENA METODA, OTKRIVA TOČKASTE MUTACIJE KOJE SU RIJETKO PRISUTNE KOD OBOLJELIH

·       VELIKE DELECIJE, RIJETKE, PRISUTNE U MANJE OD 1% OBOLJELIH, DETEKTIRAJU SE KVANTITATIVNIM METODAMA, NPR.CMA

LIJEČENJE

● Simptomatsko

● Polivalentna stmulacija razvoja

● Logopedska

● Defektološka

● Senzorna terapija

● Kineziterapija

Pravovremena dijagnoza omogućuje djelotvorniju pomoć u vidu ciljanog edukacijsko-rehabilitacijskog tretmana, selektivnu simptomsku terapiju i prenatalnu dijagnozu.

29.  Mitohondrijsko nasljeđivanje- definicija i primjer bolesti

MITOHONDRIJSKO NASLJEĐIVANJE-svojstvo kodirano mitohondrijskim genima nasljeđuje se neovisno o genetičkom materijalu unutar stanične jezgre

MITOHONDRIJ-stanične organele prisutne u svim stanicama,odgovorne za proizvodnju energije ● Sadrže malu kružnu, prstenastu DNA, mtDNA

 Sastav mitohondrijskog genomaà Ukupno 37 gena

Mitohondrijska DNA prenosi se od majke na sinove i kćeriàmateralni tip nasljeđivanja, jer spermij prije oplodnje gubi citoplazmu pa tako nasljeđujemo citoplazmu oplođene majčine jajne stanice. Da li će biti više zahvaćen muški ili ženski spol, ovisi o bolesti.

Mitohondrijska DNA pokazuje viši stupanj spontanih mutacija od jezgrine DNA, zato je to mitohondrijsko ili citoplazmatsko nasljeđivanje kod ljudi predloženo kao moguće objašnjenje za obrazac nasljeđivanja primijećen u nekim rijetkim poremećajima koji zahvaćaju i žene i muškarce.

U većine je osoba mitohondrijska DNA iz različitih mitohondrija istovjetna ili kažemo da pokazuje homoplaziju. Heteroplaziju je prisustvo mutirane mtDNA i zdrave mtDNA . U pravilu, ovisno o broju mitohondrija u kojima je prisutna mutacija, ispoljavat će se klinička slika različite težine.

Klinička slika mitohondrijskih bolesti

● Zahvaćanje jednog ili više organskih sustava

● Najčešće zahvaćeni mozak, mišići, srce ( slabost srčanog mišića,aritmije)

● Zahvaćanje jednog organskog sustava, npr. optička neuropatija

● Mogu se javiti u bilo kojoj životnoj dobi, od rođenja do kasne odrasle dobi

● U pravilu, mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama jezgrine DNA se javljaju ranije u djetinjstvu

PRIMJER:LEBEROVA NASLJEDNA ATROFIJA OČNOG ŽIVCA – LHON

• Akutan bezbolan gubitak vida, prvo u jednom oku i nakon nekoliko tjedana/mjeseci i u drugom, u ¼ slučajeva

odmah oba oka

• očituje se akutnim, bezbolnim gubitkom vida u dobi između 12 i 30 godina

• Oštrina vida značajno smanjena (prsti na rukama) (oštrina vida većinom ≤ 20/200).

• Nakon akutne faze – atrofija optičkog živca

U zahvaćenim obiteljima mnogo je vjerojatnije da će vid izgubiti muškarci nego žene

Klinička slika LHON-a

Neurološki simptomi:

·       ataksija

·       tremor

·       hiperrefleksija

·       nespecifična miopatija

·       poremećaj kretanja, distonija

·       periferna neuropatija

·       srčana aritmija – provodne smetnje

·       uspoređivan sa multiplom-sklerozom

- Prevalencija u Europi - 1: 30,000, muškarci 5x češće zahvaćeni

Patogeneza LHON-a

• uzrokovan mutacijama u mitohondrijskom, a ne nuklearnom genomu

• mutacija gena za podjedinicu ND4

• mutacije koje uzrokuju LHON- imaju smanjenu penetrantnost

• Samo 50% muškaraca i 10% žena nositeljica mutacije će oslijepiti

30.  Mozaicizam- definicija i primjer bolesti

U mozaicizmu osoba ima stanice ili tkiva različite genetičke konstitucije, bilo da je riječ o različitom kromosomskom setu ili postojanju/odstunosti patogene varijante gena. Nakon oplodnje organizam raste velikim brojem staničnih dioba. Ukoliko kromosomska aberacija ili mutacija nastane tijekom rane embriogeneze u samo jednoj stanici ili u malom broju stanica, njihovom diobom naći ćemo je samo u pojedinim staničnim linijama. Tada govorimo o somatskom mozaicizmu. Premda rijedak, mozaicizam spolnih stanica (gonadni ili germinativni mozaicizam) možemo opaziti u nekim monogenskim bolestima. U tim slučajevima zdravi roditelji urednog genotipa mogu imati više zahvaćene djece, jer je poremećaj prisutan u većem broju spolnih stanica. Kromosomski mozaicizam se dijagnosticira kariotipizacijom, a ponekad se pri tom koristi više tkiva

PRIMJER: Osteogenesis imperfecta

·       Bolest krhkih kostiju –“brittlebone disease”

·       Prevalencija 1 na 10 000 do 1 na 20 000 rođenih

·       Genetički heterogena bolest

OI KLINIČKA SLIKA BOLESTI:

·       Pojačana lomljivost kostiju nerijetko već in utero

·       Razvoj koštanih deformiteta uslijed velikog broja fraktura, niski rast

·       Plave bjeloočnice

·       promjene na zubima

·       Promjene na krvnim žilama-vaskulopatija

·       Oštećenje sluha

·       Izrazito varijabilna klinička slika čak i unutar iste obitelji

PATOGENEZA:

·       Pojačana resorpcija kosti

·       Smanjena aktivnost osteoblasta

·       Promjene u diferencijaciji osteoblasta/velik udio nezrelih osteoblasta što potiče aktivnost osteoklasta

·       Smanjena koštana mineralna gustoća

·       Povećana aktivnost markera koštane pregradnje

·       Konačan rezultat: kost neotporna na mehaničku silu i lomljiva na minimalnu traumu

Radiološka obilježja:

·       Deformiteti femura uslijed višestrukih fraktura

·       Višestruki kolapsi kralježaka

·       Bazilarna invaginacija

Kako dijagnosticirati bolest?

• Klinička slika

• Radiološki nalazi

• Laboratorijski nalazi, isključiti druge bolesti sa sličnom simptomatologijom

• Molekularno genetička potvrda dijagnoze

Liječenje

·       Medikamentozno

·       Kirurško

·       Fizikalna terapija

·       Suportivno liječenje

·       Liječenje komplikacija pojedinih organskih sustava (neurološke, respiratorne, kardiovaskularne)

31.  Genomski upis- definicija i primjer bolesti

Genomsko utiskivanje je pojava da su istovjetni geni različito metilacijski obilježeni tijekom razvoja majčinskih odnosno očinskih zametnih stanica.

● Pojam genomskog imprintinga (genomskog utiska) označava pojavu različite genske ekspresije ovisno o tome da li je gen naslijeđen od oca ili od majke.

● Pojam genomskog imprintinga je usko povezan s pojavom uniparentne disomije kod koje je prisutno nasljeđivanje oba homologna kromosoma od jednog roditelja a do abnormalnosti u fenotipu dolazi ukoliko se na zahvaćenim homolozima nalaze neki od imprinting gena.

 ● Genomski imprinting je rezultat epigenetskih promjena koji se odvijaju u genima tijekom gametogeneze i preimplantacijskog razdoblja.

● Genomski imprinting je rezultat epigenetskih promjena koji se odvijaju u genima tijekom gametogeneze i preimplantacijskog razdoblja. Epigenetske promjene su jedan od ključnih modifikatora genske ekspresije a odvijaju se na nekoliko načina: metilacijom CpG dinukleotidnih sekvenci DNA molekule, posttranslacijskim modifikacijama histonskih N-terminalnih krajeva te procesom RNA interferencije

● Većina imprinting gena prisutnih u genomu je smještena u nakupinama (klasterima).

PRIMJER: Angelmanov sindrom

● Angelmanov sindrom je rijedak neurorazvojni poremećaj čije glavno obilježje su razvojno zaostajanje praćeno intelektualnim poteškoćama, poremećaj razvoja govora, smetnje ponašanja te neurološke abnormalnosti u vidu ataksije, epilepsije i tremora.

● Angelmanov sindrom uzrokovan je gubitkom funkcije majčinog alela UBE3A u neuronima.

KARAKTERISTIKE PACIJENTA: strabizam, široka usta, naglašen nosni hrbat, mikrocefalija

Dijagnostika

● Metodom MS MLPA određuje se metilacijski status

 ● U slučaju se ustanovi abnormalan metilacijski status ali ne i prisustvo delecije potrebno je učiniti mikrosatelitnu linkage analizu

● sekvenciranje UBE3A gena

Liječenje

• Fizikalna terapija omogućuje bolji statički i dinamički balans kod ovih pacijenata te smanjuje vjerojatnost padova i nezgoda.

• Različiti intervencijski programi poboljšavaju pamćenje, motoričke vještine i usvajanje pojedinih obrazaca ponašanja. Korištenjem alternativnih komunikacijski alata i pojačivača moguće je poboljšati komunikacijski obrazac i uspostavljanje recipročne komunikacije

• Liječenje epilepsije

32.  Uniparentna disomija- definicija i primjer bolesti

Uniparenta disomija (UDP) pojava je nasljeđivanja dva homologna kromosoma od istog roditelja. Mehanizam nastanka ovog poremećaja može biti različit, najčešće je riječ o fenomenu „spašavanja trisomije“, odnosno nerazdvajanja u mejozi I ili II i nastanka trisomične zigote, a potom izbacivanja suvišnog kromosoma, pri čemu su zadržana dva kromosoma podrijetlom od istog roditelja. Ovisno o tome da li su zadržani homologni kromosomi različiti (mejoza I) ili identični (mejoza II), razlikujemo uniparentnu heterodisomiju i izodisomiju. Naime, ukoliko je jedan od roditelja nositelj recesivne mutacije, u slučaju izodisomije može doći do očitovanja recesivne bolesti u potomka.

Dijagnostika UDP-a temelji se na određivanju DNA polimorfnih biljega, najčešće korištenjem SNP-ova u višestrukoj PCR reakciji koja omogućava istovremeno testiranje nekoliko lokusa. Potrebno je testirati uzorke krvi oba roditelja i djeteta

• Heterodisomija – dva različita homologa jednog roditelja

◦ maternalna heterodisomija - heterozigotnost za polimorfne majčinske alele uz neodstatak očinskih

◦ paternalna heterodisomija – heterozigotnost za polimorfne očinske alele uz nedostatak majčinih

• Izodisomija – dvije indentične kopije kromosomskih homologa

• Premda u slučajevima UDP nema neravnoteže genetičkog materijala, može se pojaviti patološki fenotip.

◦ Pojava homozigotnosti za recesivne mutacije

◦ Poremećaj izraženosti upisanih gena

PRIMJER: PRADER-WILLIJEV SINDROM

• prvi put opisan 1956. god.

• Prevalencija -1: 10.000 -15.000

• Neonatalna i rana dojenačka centralna hipotonija àmlohava su

• Smetnje hranjena, niski rast, teškoće u učenju

• Nenapredovanje u dojenačkoj dobi(slabo jedu)

• Nagli dobitak na tjelesnoj masi od 12 mj. do 6. god.

• Hiperfagija

• Centralna/pojasna pretilost

• Hipogonadizam/hipogenitalizam/

• Kriptorhizam /infertilitet

• Zakašnjeli pubertet

• Blagi ili umjeren zaostatak u razvoju

• Skolioza, osteoporoza

• uzrokovan nedostatkom ekspresije gena u regiji 15q11-q13 naslijeđenih od oca

Malformacije: 75% srčana gješka, rascjep nepca (30%) ili velofaringealna insuficijencija, hipo/aplazija timusa ili paratireoideja, urogenitalne anomalije, atrezija anusa, provodna nagluhost, anomalije koštanog sustava

Ostalo: hipokalcemija (60%), ošećenje imunosnog sustava, autoimune bolesti

Rast i razvoj: slabije tjelesno napredovanje zbog smetnji gutanja, gastroezofagusnog refluksa, moguće, ali ne i obavezno blago do umjereno duševno zaostajanje

Prader Willijev sindrom

15q11-13pat

Dismorfija: izdužena glava, , bademaste oči, puni obrazi, mala usta, visoko nepce, karijes, mikrodoncija,

Malformacije: hipogenitalizam, kifoskolioza, male šake i stopala

Ostalo: hipogonadotropni hipogonadizam, hipopigmentacija, osteoporoza

Rast i razvoj: u novorođanačkoj dobi hipotonija, tijekom dojenačke dobi

33. Multifaktorsko nasljeđivanje- definicija i primjer bolesti

-MULTIFAKTORSKO NASLJEĐIVANJE-način nasljeđivanja uvjetovan interakcijom više alela koji se obično nalaze na različitim kromosomima , dakle nasljeđuju se poligenski, uz znatan utjecaj okoline na njihovu ekspresiju

Važna svojstva kao što su inteligencija, visina, konstitucija, kao i najčešće bolesti suvremenog čovjeka kao što su srčane bolesti, rak, šećerna bolest, duševni poremećaji, te izolirane kongenitalne anomalije, nasljeđuju se multifaktorski. Koncept multifaktorskog tipa nasljeđivanja pretpostavlja da je fenotip posljedica kombinacija učinaka više genskih lokusa od kojih neki imaju veći, a drugi manji utjecaj.

Suvremena istraživanja usmjerena su upravo na identificiranje tzv. major lokusa, jer su mutacije na njima važni pretskazatelji sklonosti pojedinca određenom poremećaju. Kada se indentificiraju pojedinci s visokim rizikom za razvoj bolesti promjenom stila života, prehrane, te uz liječnički nadzor i druge preventivne mjere može se znatno umanjiti vjerojatnost nastanka bolesti.

Za razliku od monogenskih bolesti, multifaktorske bolesti rezultat su aditivnog učinka većeg broja genskih lokusa i vanjskih čimbenika, a njihov zbroj određuje sklonost pojedinca da razvije određeni poremećaj. Ta sklonost u populaciji pokazuje normalnu distribuciju (Gaussova krivulja), tj. većina ljudi ima prosječnu sklonost da razvije poremećaj, a manji broj posebno je sklon ili otporan prema poremećaju.

-nerijetko više oboljelih članova u istoj obitelji, ali bez definiranog obrasca nasljeđivanja

OVAJ OBLIK NASLJEĐIVANJA OVISI O:

• Stupnju srodnostià rizik nasljeđivanja je obrnuto proporcionalan stupnju srodnosti

• Učestalosti bolesti

• Broju zahvaćenih u obiteljià u slučaju da su zahvaćena dva srodnika prvog stupnja rizik je 60 – 100 puta veći nego u općoj populaciji

• Težini kliničke slikeà rizik ovisi o težini oštećenja, tj. veći je što je ono teže

• Spolu, rasià rizik će biti 3 - 5 puta veći ukoliko je zahvaćen rjeđi spol

·       PRIMJER: SHIZOFRENIJA

·       Oblik kronične mentalne bolesti koji se najčešće javlja u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi

·       Karakterizirana je izrazito poremećenim procesom razmišljanja i ponašanja, vidno poremećenom socijalnom i profesionalnom funkcijom

·       Halucinacije, sumanute misli

·       Češće se pojavljuje u osoba s lošim socioekonomskim statusom, u muškaraca lošija prognoza i raniji početak

·       Češća kod osoba rođenih u zimskom razdoblju

·       Oko 1% opće populacije ima shizofreniju

·       Liječenje uključuje antipsihotične lijekove, programe obuke i aktivnosti podrške u zajednici, psihoterapiju i edukaciju obitelji. Rano otkrivanje i liječenje pogoduju poboljšanju dugoročnog funkcioniranja.

UZROCI: Genetika Psihotrauma Neurotrauma Rizična ponašanja ( uzimanje psihoaktivnih suspstanci) Perinatalna trauma/ stresne okolnosti starenje  Infekcije

34. Objasniti pojam modela praga i genetičke podložnosti (liability)

MODEL PRAGA

·       Da bi pojedinac razvio određeni poremećaj potrebno je doseći „prag”, engl. treshold.

·       Prag za razvoj poremećaja=zbroj aditivnog učinka većeg broja genskih lokusa i vanjskih čimbenika.

·       Model praga za razvoj multifaktorskih poremećaja slijedi Gaussovu krivulju standardne distribucije.

·       Većina ljudi ima malu genetičku sklonost (genetic liability) i malu otpornost za razvoj poremećaja.

·       Većina populacije ima prosječnu sklonost razvoju multifaktorskih poremećaja.

GENETIČKA PODLOŽNOST

·       Pojam genetičke podložnosti (genetic liability) je termin koji se koristi za kolektivni opis svih genetičkih i okolišnih čimbenika koji doprinose razvoju mutifaktorskog poremećaja.

·       Iako je nemoguće izravno izmjeriti podložnost određenog pojedinca, ona se za skupinu ljudi može procijeniti na temelju broja pogođenih pojedinaca unutar te skupine.

35. Definirati pojam heritabilnosti

·       Pojam heritabilnosti (nasljednosti)- ukazuje u kojoj mjeri aleli na različitim genima utječu na varijabilnost fenotipa – (% ili dio od 1).

·       Heritabilnost nije mjera nasljednosti nekog svojstva na individualnom nivou (na razini pojedinca) već je relativna procjena genetički kontroliranog dijela ukupnih fenotipskih razlika među jedinkama u određenoj grupi.

·       Heritabilnost NE pokazuje koliko su genetički faktori odgovorni za određeno obilježje kod pojedinca već je procjenu koja upućuje da bi pod istovjetnim uvjetima života svih pripadnika neke skupine, genetički faktori u tolikoj mjeri određivali njihovu međuindividualnu različitost.

·        Hertabilnost se najčešće procjenjuje gemelološkim metodom, tj. usporednim promatranjem ili mjerenjem parova dvojajnih i jednojajnih blizanaca, odraslih skupa i odvojeno.

36. Navesti o čemu ovisi rizik za razvoj multifaktorskog poremećaja

Multifaktorsko nasljeđivanje ovisi o:

·       Stupnju srodnosti

·       Učestalosti bolesti u populaciji

·       Spolu, rasi

·       Broju zahvaćenih članova obitelji

·       Težini bolesti

Multifaktorsko nasljeđivanje- povećan rizik

·       Bliži stupanj srodnosti povećava rizik javljanja multifaktorskog poremećaja; najveći za rođake I stupnja ( i do 50 %), za rođake II. Stupnja 5-7% a za III.stupnja (2-3%).

·       Rizik raste sa brojem zahvaćenih rođaka, težinom kliničke slike

·       Rjeđe zahvaćeni spol – veća vjerojatnost nasljeđivanja kod potomstva

·       Manja učestalost bolesti u populaciji- veća vjerojatnost ponavljanja u obitelji